Исследователи Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова совместно с партнерами синтезировали более 100 гибридных азольных производных, часть которых продемонстрировала высокую противогрибковую активность в лабораторных испытаниях. Отдельные соединения показали эффективность против мультирезистентного штамма Candida auris и клинических изолятов других грибковых патогенов. Результаты исследования опубликованы в журнале Pharmaceuticals в статье Linker Engineering of Hybrid Triazole-Thiazolidine Antifungals Identifies a Promising Lead Against Drug-Resistant Candida Species.
Устойчивость грибковых возбудителей
Одной из наиболее серьезных проблем современной противогрибковой терапии остается распространение устойчивых возбудителей. Особое внимание исследователей привлекает Candida auris — дрожжевой патоген, впервые описанный в 2009 году в Японии. Он способен вызывать внутрибольничные вспышки, длительно сохраняться на поверхностях и распространяться среди пациентов медицинских учреждений. Всемирная организация здравоохранения включила C. auris в группу грибковых патогенов критического приоритета.
По данным американских Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), в 2022–2023 годах 95% клинических изолятов C. auris, протестированных в рамках национальной лабораторной сети США, были устойчивы к флуконазолу. При этом препаратами первоначального выбора для лечения инфекций, вызванных C. auris, CDC рекомендует эхинокандины.
Другую группу клинически значимых возбудителей представляют грибы порядка Mucorales, вызывающие мукормикоз. Эта тяжелая инвазивная инфекция особенно опасна для пациентов с иммунодефицитом, онкогематологическими заболеваниями и неконтролируемым сахарным диабетом. В зависимости от формы заболевания смертность может превышать 50%. Лечение нередко требует сочетания системной противогрибковой терапии и хирургического удаления пораженных тканей.
Гибридная структура и компьютерное моделирование
В основе разработки исследователей МГУ лежит концепция гибридных молекул, объединяющих азольный фрагмент и дополнительные гетероциклические структуры. Важную роль играют линкеры, соединяющие эти элементы: изменение их строения позволяет влиять на противогрибковую активность и физико-химические свойства соединений.
В рамках проекта команда провела виртуальный скрининг и молекулярное моделирование потенциальных ингибиторов CYP51 — фермента, участвующего в биосинтезе эргостерола, важного компонента клеточной мембраны грибов. Использовались методы молекулярного докинга и динамики, а также расчеты энергий связывания.
На основе моделирования исследователи синтезировали более 100 гибридных производных, содержащих триазольные и тетразольные фрагменты, тиазолидиновые и родственные гетероциклические группы, а также различные линкеры.
Как рассказал младший научный сотрудник НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ Александр Руденко, задача проекта заключается в создании платформы, которую можно направленно оптимизировать для воздействия на устойчивые штаммы и последующей доклинической разработки. Для этого исследователи объединяют рациональный дизайн, компьютерное моделирование, химический синтез и биологические испытания.
Результаты лабораторных испытаний
Экспериментальные исследования показали, что противогрибковая активность соединений существенно зависит от строения линкера и природы гетероциклических фрагментов.
В частности, соединение 6a продемонстрировало активность против исследованного мультирезистентного штамма C. auris с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 0,25 мкг/мл. Для препаратов сравнения — флуконазола, вориконазола и позаконазола — значения МПК составили 4–32 мкг/мл.
Другие соединения, в частности 7e и 9g, также показали более высокую активность против этого штамма по сравнению с вориконазолом и позаконазолом. Дополнительные испытания подтвердили активность отдельных производных против клинических изолятов Candida spp. и дерматофитов.
При этом исследователи продолжают оценивать безопасность и фармакологические свойства перспективных молекул. В научной публикации для соединения 28 отмечены концентрационно- и времязависимая цитотоксичность, а также быстрое метаболическое превращение с участием CYP3A4. Авторы указывают на необходимость дальнейшей оптимизации, подтверждения молекулярной мишени и изучения фармакокинетики и эффективности in vivo.
Повышение растворимости и дальнейшая разработка
Отдельное направление проекта связано с повышением водорастворимости перспективных соединений. Исследователи разрабатывают фосфатные производные и комплексы «гость–хозяин» с циклодекстринами. Эти подходы направлены на улучшение физико-химических характеристик молекул и упрощение разработки лекарственных форм.
Как отметил старший научный сотрудник факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ профессор Игорь Левшин, дальнейшая работа предполагает переход от активных лабораторных соединений к кандидатам, которые можно будет оценивать в рамках доклинической разработки. Помимо противогрибковой активности, важными условиями остаются безопасность, растворимость, технологичность получения и возможность масштабирования производства.
