31 июля 2026 года Система сотрудничества фармацевтических инспекций (PIC/S) опубликовала пересмотренный документ PI 006-4 «Рекомендации по квалификации и валидации». Новое руководство, вступающее в силу 1 октября 2026 года, вводит фундаментальные изменения: отменяет правило «трех серий» и ретроспективную валидацию, внедряет риск-ориентированный подход к количеству валидационных партий и ужесточает стандарты очистки оборудования на основе токсикологической оценки (HBEL).
Валидационный мастер-план (VMP): Основной документ для инспекций
В обновленном руководстве подчеркивается, что VMP является базовым документом, определяющим стратегию квалификации и валидации, и основным объектом проверки GMP-инспекторов. Документ детализирует 13 обязательных элементов (от пункта «a» до «m»), которые должны быть включены в формат VMP.
- Руководство прямо запрещает использование формальных чек-листов без проведения анализа рисков и обоснования сценариев «наихудшего случая» (worst-case).
- VMP должен определять систему работы с отклонениями в процессе валидации и связывать завершение первичной валидации с процедурами постоянной верификации процесса (OPV).
- Для обеспечения целостности данных (Data Integrity) документ устанавливает жесткое требование: проверка отчетов должна выполняться независимым персоналом, не принимавшим участия в непосредственном исполнении валидационных протоколов.
Валидация процесса: Отмена фиксированного числа серий
Руководство PI 006-4 официально упраздняет нормативное требование к обязательному выпуску фиксированного количества валидационных серий. Теперь объем выборки должен определяться исключительно на основе оценки рисков (QRM) и степени понимания процесса производителем. Для процессов с низким уровнем риска, подкрепленных надежными данными этапа разработки, допускается проведение менее трех серий, тогда как для высокотоксичных или высоковариабельных процессов требуются дополнительные серии и усиленные схемы отбора проб.
«Рекомендация о научном обосновании количества последовательных серий опирается на текущее требование Приложения 15 PIC/S, которое указывает, что, как правило, минимум три последовательные серии могут составлять валидацию процесса. Текущая формулировка в Приложении 15 PIC/S рассматривается как переходная, а следующее обновление будет отражать риск-ориентированный подход».
— Сноска 3 к разделу 5.5.2 руководства PI 006-4, PIC/S
Изменения также затронули статусы различных видов валидации:
- Ретроспективная валидация: Больше не признается приемлемым подходом и полностью исключена из практики.
- Сопутствующая валидация (Concurrent Validation): Сохраняется только для исключительных обстоятельств, таких как незаменимые для пациентов препараты, при наличии строго контролируемых процессов и всесторонней оценки рисков. Выпуск коммерческих серий до завершения валидации несет высокие риски и требует глубокого понимания процесса (например, QbD).
- Периодическая ревалидация: Отменена как нормативное требование. Вместо нее вводится постоянная верификация процесса (OPV) на протяжении всего жизненного цикла продукта.
Документ также обязывает производителей применять статистические инструменты для подтверждения состояния контроля, включая индексы воспроизводимости и производительности процесса (Cpk/Ppk) и многомерный статистический контроль (MSPC).
Валидация очистки: Упразднение порога 10 ppm и контроль HBEL
В сфере валидации очистки PIC/S требует применять токсикологический расчет пределов максимально допустимого переноса (MACO) для всего совместно используемого оборудования, ссылаясь на руководство PI 046. Исторический порог в 10 ppm больше не используется.
Ключевые нововведения в процедурах очистки:
- Ручная очистка: Из-за высокой присущей вариабельности ручная очистка не рекомендуется для продуктов с низким уровнем HBEL. Приоритет отдается выделенному оборудованию или автоматизированным системам (CIP). Операторы должны проходить специализированную квалификацию.
- Группировка («наихудший случай»): Продукты, выбранные в качестве представителей для группы очистки, должны обладать наихудшей очищаемостью, наименьшим HBEL и минимальной растворимостью.
- Визуальный осмотр: Должен проводиться строго после полного высыхания оборудования, так как ряд остатков становится видимым только в сухом состоянии, что исключает ложноотрицательные результаты из-за водяной пленки.
- Экстремально низкие пределы HBEL: Если расчетные пределы переноса находятся ниже порога визуального обнаружения, подтверждение очистки должно выполняться аналитически после каждого производственного цикла.
Квалификация оборудования и верификация транспортировки
Традиционная схема квалификации DQ/IQ/OQ/PQ больше не является единственной допустимой методологией. Руководство официально признает альтернативные подходы надлежащей инженерной практики, такие как стандарт ASTM E2500, при условии доказанной пригодности систем для их целевого назначения. Замены компонентов оборудования по принципу «подобное на подобное» (like-for-like) теперь могут выполняться в рамках системы планово-предупредительного ремонта без инициирования формальной процедуры контроля изменений, если они технически обоснованы, задокументированы и одобрены Подразделением качества.
Особое внимание уделено квалификации транспортировки. Производители обязаны проводить оценку рисков, охватывающую:
- Экологические факторы (температура, влажность, свет).
- Операционные риски (таможенные задержки, нехватка персонала, поломки оборудования).
- Механические факторы (вибрация, способная вызвать уплотнение порошков или сегрегацию частиц).
Руководство выделяет два практических аспекта: оценка рисков при авиаперевозках должна учитывать вероятность разделения сборных паллет наземным персоналом (что может потребовать регистраторов данных на каждую паллету), а в случае отдельной отправки образцов необходимо подтвердить, что их профиль воздействия репрезентативен условиям транспортировки основной промышленной серии.
| Область / Аспект | Традиционный подход / Прежняя практика | Новые требования PI 006-4 (с 01.10.2026) |
|---|---|---|
| Мастер-план валидации (VMP) | Допускалось использование формальных чек-листов без глубокого анализа. | VMP стал главным документом при GMP-инспекциях. Содержит 13 обязательных модулей; запрещены чек-листы без анализа рисков и худших сценариев. Обязательна интеграция с OPV и правилами работы с отклонениями. |
| Количество валидационных серий | Стандартное требование о минимум 3 последовательных сериях. | Жесткое правило 3 серий отменено. Количество серий определяется оценкой рисков: для процессов с высоким уровнем понимания допускается менее 3 серий. Формулировка о «3 сериях» в Приложении 15 GMP признана переходной. |
| Ретроспективная валидация | Применялась для действующего производства на основе архивных данных. | Полностью запрещена. Разрешены только перспективная, сопутствующая (как редкое исключение) и непрерывная верификация (OPV). |
| Сопутствующая (concurrent) валидация | Использовалась как один из стандартных вариантов при коммерческом выпуске. | Переведена в статус строгого исключения (допустима только для незаменимых продуктов или высококонтролируемых процессов). |
| Периодическая ревалидация | Требовалась плановая регулярная ревалидация через фиксированные промежутки времени. | Обязательная плановая ревалидация отменена при наличии стабильных трендов OPV, отсутствии крупных изменений и OOS. |
| Пределы переноса при очистке | Использование исторического бенчмарка 10 ppm. | Порог 10 ppm полностью удален. Расчет пределов переноса (MACO) проводится строго на основе токсикологических показателей HBEL по стандарту PI 046. |
| Визуальный контроль чистоты | Осмотр мог проводиться непосредственно после мойки влажного оборудования. | Осмотр выполняется строго после полного высыхания поверхностей, чтобы исключить маскировку остатков водяной пленкой. |
| Ручная очистка оборудования | Широко применялась с проведением ежегодной валидации. | Не рекомендуется для высокотоксичных веществ с низким HBEL. Операторы ручной мойки должны проходить отдельную индивидуальную квалификацию. |
| Методология квалификации | Схема DQ/IQ/OQ/PQ рассматривалась как единственный валидный подход. | Схема DQ/IQ/OQ/PQ больше не является единственной; официально признаны альтернативные инженерные стандарты, такие как ASTM E2500. |
| Валидация транспортировки | Основной акцент делался на контроле температурно-влажностного режима. | Обязателен учет экологических, механических (вибрация) и операционных рисков (включая риск расщепления паллет в аэропортах). |
| Оценка целостности данных (Data Integrity) | Проверки могли проводиться сотрудниками валидационной группы. | Проверки Data Integrity в VMP должны выполняться специалистами, независимыми от команды исполнения валидации. |
| Однотипные замены (Like-for-Like) | Часто требовали проведения полной процедуры управления изменениями (Change Control). | Могут оформляться в рамках технического обслуживания (PM) без процедуры Change Control при наличии обоснования и одобрения качества. |
