Исследователи НИУ ВШЭ и Института химии растворов РАН разработали статистико-механическую модель, объясняющую, как медленные изменения свойств растворителя влияют на наблюдаемую динамику молекул лекарственных веществ. Модель продемонстрирована на примере ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода (CO₂).
Сверхкритический CO₂ и конформации молекул
При производстве лекарственных препаратов важно не только синтезировать действующее вещество, но и обеспечить получение твёрдых частиц с заданными свойствами. Один из применяемых подходов основан на использовании сверхкритического диоксида углерода — CO₂, находящегося при температуре и давлении выше критических значений. При изменении давления растворённое вещество может выделяться из среды в виде мелкодисперсных частиц.
Ещё до образования твёрдой фазы растворитель взаимодействует с молекулами вещества и может влиять на их пространственную конфигурацию. Многие молекулы способны принимать различные формы — конформации, соотношение которых зависит, в частности, от свойств окружающей среды.
Вблизи критической точки растворителя возникают значительные флуктуации плотности — области с повышенной и пониженной плотностью. По мере приближения к критической точке размеры таких неоднородностей увеличиваются, а изменения плотности становятся более медленными. Это явление называют критическим замедлением.
Механизм двойного коллективного замедления
Для описания поведения таких систем учёные разработали статистико-механическую модель, учитывающую три взаимосвязанных процесса:
- Конформационные переходы — смену пространственной формы молекул.
- Флуктуации плотности — изменения плотности растворителя.
- Диффузию — пространственное перераспределение компонентов раствора.
Расчёты показали, что вблизи критической точки одновременно проявляются два медленных коллективных процесса. Первый связан с замедлением флуктуаций плотности растворителя. Второй обусловлен диффузией: для перераспределения вещества на масштабах крупных неоднородностей требуется больше времени.
При этом переходы отдельных молекул между конформациями могут оставаться быстрыми. Однако взаимодействие растворённого вещества с окружающей средой приводит к тому, что оба медленных процесса отражаются на сигнале, используемом для наблюдения за изменениями конформаций.
Этот механизм авторы назвали двойным коллективным замедлением.
Модель на примере ибупрофена
Работу модели исследователи продемонстрировали на примере ибупрофена в сверхкритическом CO₂.
Согласно расчётам, даже небольшая разница во взаимодействии растворителя с различными конформациями молекулы может приводить к заметному влиянию коллективных процессов на наблюдаемый отклик системы.
В частности, модель предсказывает, что релаксация отклика может происходить не по обычному экспоненциальному закону, а по степенному. Это означает, что следы первоначального возмущения способны сохраняться значительно дольше, чем продолжается отдельный переход молекулы из одной конформации в другую.
«Отдельная молекула может по-прежнему быстро менять форму. Но вероятность нахождения в той или иной форме зависит от окружающего растворителя. Если плотность среды меняется медленно, то и связанные с ней изменения соотношения молекулярных форм могут сохраняться очень долго. Получается, что медленная память растворителя передается молекулам, хотя скорость самих переходов между формами практически не меняется».
— пояснил соавтор исследования, ведущий научный сотрудник Лаборатории вычислительной физики МИЭМ НИУ ВШЭ Юрий Будков.
По словам учёного, физический смысл работы выходит за рамки описания системы ибупрофена в сверхкритическом CO₂: исследование показывает, как медленная коллективная динамика среды может проявляться в наблюдаемом поведении молекул, собственные внутренние превращения которых остаются быстрыми.
