Сотрудники Института цитологии РАН (ИНЦ РАН) разработали и протестировали новый подход к компьютерному моделированию лекарственных соединений. Предложенная модель позволяет с высокой точностью предсказывать, как малые молекулы потенциальных препаратов взаимодействуют с мембранами клеток и изменяют их физико-химические свойства. Результаты исследования, опубликованны в научном журнале BioSystems, сообщает пресс-центр РАН.
Суть метода и использованные инструменты
Целью работы являлось создание надежного фреймворка для изучения влияния новых соединений на эластичность, плотность упаковки и электростатический потенциал клеточных мембран. Понимание этих механизмов необходимо для оценки фармакокинетики, биодоступности и терапевтического действия лекарств.
«Мы разработали надёжный фреймворк для более точного предсказания того, как новые лекарственные соединения будут взаимодействовать с мембранами клеток. Моделирование помогает понять, как молекулы меняют жёсткость или электростатику мембран, что может лежать в основе их антиоксидантного или противоопухолевого действия. Выбранный подход позволяет повысить точность компьютерного моделирования, а также отсеивать неэффективные или токсичные соединения на ранних этапах исследования, сокращая количество дорогостоящих лабораторных тестов».
— Анна Малыхина, научный сотрудник лаборатории моделирования мембран и ионных каналов ИНЦ РАН
В качестве модельных веществ ученые использовали три соединения класса флавоноидов: байкалеин, хризин и лютеолин. Эти природные пигменты известны своими антиоксидантными свойствами и способностью защищать клетки от повреждений.
Процесс моделирования включал несколько этапов:
- Получение первичных параметров: параметры молекул флавоноидов были получены с помощью цифрового инструмента CGenFF.
- Оптимизация параметров: параметры, назначенные «по аналогии», были вручную оптимизированы через плагин ffTK. Для уточнения зарядов атомов, длин связей и углов использовались высокоточные квантово-химические расчеты.
- Верификация модели: авторы сравнили расчетные дипольные моменты и ИК-спектры оптимизированных молекул с эталонными квантово-химическими данными. После подтверждения точности было смоделировано взаимодействие флавоноидов в различных концентрациях с мембранами с использованием оптимизированных наборов параметров.
Результаты и практическое значение
Достоверность полученных компьютерных симуляций была проверена в ходе реальных лабораторных экспериментов.
«Результаты моделирования мы сравнили с реальными экспериментами в лаборатории: при помощи метода дифференциальной сканирующей микрокалориметрии измерили влияние флавоноидов на фазовые переходы липидов клеточной мембраны и их упаковку. Сравнение результатов моделирования при помощи нашего фреймворка и лабораторных экспериментов с реальными соединениями показало высокую степень достоверности компьютерной симуляции».
— Анна Малыхина, научный сотрудник лаборатории моделирования мембран и ионных каналов ИНЦ РАН
Исследования поддержаны грантом РНФ (№ 25-14-00162) «Разработка подходов к преодолению резистентности к антибиотикам «последней надежды», обладающих мембраноассоциированным механизмом действия».
