Междисциплинарный коллектив российских исследователей разработал уникальные гибридные молекулы, способные эффективно ингибировать репликацию вируса гриппа А, в том числе штаммов, устойчивых к классической терапии. Об этом сообщает пресс-служба Минобрнауки России.
Проблема лекарственной устойчивости
В современной вирусологии остро стоит проблема резистентности: более 95% циркулирующих штаммов вируса гриппа А устойчивы к препаратам на основе адамантана (амантадин, римантадин). Причиной неэффективности является маркерная мутация S31N, изменяющая структуру ионного канала, образованного белком М2 в мембране вируса, что препятствует блокированию его функции классическими лекарственными средствами.
Синтез гибридных молекул
В исследовании приняли участие специалисты ИОНХ РАН, НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи и РТУ МИРЭА. Авторы разработали сложные гибридные конструкции, использовав в качестве базовых каркасов (скаффолдов) два типа носителей: органический углеводород адамантан и неорганический бороводородный кластер (декагидро-клозо-декаборатный анион). К этим каркасам через связующие элементы (линкеры) были присоединены различные аминокислоты (триптофан, гистидин, метионин).
Результаты испытаний и механизм действия
Испытания проводились на клеточных культурах, зараженных актуальными штаммами вируса A/H1N1. Наивысшую эффективность продемонстрировало соединение на базе адамантана с L-триптофаном.
«Компьютерное моделирование взаимодействия вещества с белком-мишенью раскрыло секрет преимущества триптофан-содержащего соединения: молекула с триптофаном в канале вирусного белка М2 принимает особую «шпилькообразную» форму, которая идеально перекрывает пору канала и блокирует транспорт ионов водорода. При этом лекарство «не замечает» мутации S31N и успешно ингибирует репликацию даже устойчивых штаммов вируса гриппа А».
— Варвара Авдеева, доктор химических наук, ведущий научный сотрудник ИОНХ РАН
Ученые также сопоставили два типа использованных каркасов. Органический адамантан, благодаря высокой липофильности, обеспечивает точную доставку активного вещества к вирусной мишени. Неорганический бороводородный кластер обладает высокой водорастворимостью и чужероден для живых организмов, что затрудняет выработку устойчивости к препаратам на его основе.
«Адамантан — это быстрый и точный курьер, а бороводородный кластер — скрытый агент, против которого у вируса нет иммунитета… цель работы заключалась в создании комбинированной терапии, где адамантан доставит вещество, а борный кластер обеспечит инвариантность противовирусного действия, не давая вирусу шанса на развитие устойчивости».
— Тимур Гараев, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник Центра им. Н.Ф. Гамалеи
По оценкам исследовательской группы, полученные данные открывают новые перспективы в вирусологии. Следующим шагом станет разработка прототипов комбинированных лекарственных средств, которые в будущем смогут защитить не только от сезонного гриппа, но и от других РНК-содержащих вирусов.
