«Наверное, ребята, вы еще не созрели. Но вашим детям понравится»
(из фильма «Назад в будущее»)
Введение
Включенные в Руководство Европейского Союза по GMP (Руководство EudraLex — Volume 4, EU GMP) первоначальные версии Приложения 4 [3] по производству ветеринарных лекарственных средств и Приложения 5 [4] по производству иммунобиологических ветеринарных лекарственных средств не пересматривались с 1992 года. С тех пор был достигнут значительный прогресс в использовании новых технологий, произошли существенные изменения в GMP после принятия руководств ICH (the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) Q8, Q9, Q10 и Q11, а также руководств VICH (the International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products). Кроме того, были разработаны новые ветеринарные препараты [5, 6]. При этом в конце 2018 года, после принятия Регламента (ЕС) 2019/6 Европейского Парламента и Совета (далее по тексту — Регламент (ЕС) 2019/6) [7] появились некоторые признаки, указывающие на необходимость пересмотра существующей единой системы GMP.
|
«Эти два новых регламента по GMP для ветеринарных препаратов представляют собой полный разрыв с исторической моделью, поскольку они содержат подробные требования в рамках регламентов, что исключает необходимость в отдельных руководствах по GMP. Это означает, что с 16 июля 2026 года Руководство EudraLex — Volume 4 будет применяться только к лекарственным препаратам для человека, что также разорвет связь с руководствами PIC/S по GMP». «GMP для ветеринарных АФИ и препаратов в ЕС» (EU GMP for Veterinary API and Products) [8] |
|
«В то время как переход к отдельным, специфическим для ветеринарии требованиям GMP может показаться революционным, важно учитывать, что, хотя лекарственные препараты для человека и животных годами регулировались единой нормативной базой, они не идентичны и требуют отдельных подходов для удовлетворения уникальных потребностей и решения проблем соответствующих отраслей». «Готовы ли ваши ветеринарные фармацевтические операции к Имплементационным регламентам Комиссии ЕС 2025/2091 и 2025/2154? (Are Your Veterinary Pharmaceutical Operations Ready for Commission Implementing Regulation EU 2025/2091 and 2025/2154?) [9] |
На операционном уровне компании могут столкнуться с рядом критических моментов на пути к соответствию требованиям:
«Новые GMP для ветеринарных препаратов» (New GMP for Veterinary Medicinal Products) [10] |
Идея отделения требований Надлежащей производственной практики, относящихся к производству ветеринарных препаратов, от требований к производству лекарственных препаратов для человека не является новой. Например, в КНР есть как GMP Китая для лекарственных препаратов [11], так и GMP Китая для ветеринарных препаратов [12]. О последней практике можно подробнее прочитать здесь. Другой пример — отдельный Австралийский кодекс GMP для ветеринарных химических продуктов [13].
Структура регламента
Названия глав Регламента (ЕС) 2025/2091 в целом соответствуют названиям глав Части 1 Руководства EudraLex — Volume 4:
- Глава I «ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ» (среди прочего включающая Статью 2 «Определения»)
- Глава II «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА КАЧЕСТВА» (среди прочего включающая Статью 7 «Самоинспекции»)
- Глава III «ПЕРСОНАЛ»
- Глава IV «ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ»
- Глава V «ДОКУМЕНТАЦИЯ»
- Глава VI «ПРОИЗВОДСТВО»
- Глава VII «КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА»
- Глава VIII «СЕРТИФИКАЦИЯ И ВЫПУСК СЕРИИ»
- Глава IX «ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ПО АУТСОРСИНГУ»
- Глава X «ДЕФЕКТЫ КАЧЕСТВА И ОТЗЫВ ПРОДУКЦИИ»
- Глава XI «ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ», где указано, что настоящий Регламент является обязательным в полном объеме и применяется во всех государствах-членах.
Требования к Уполномоченному лицу, сертификации и выпуску серии представлены в Главе VIII, а не в отдельном приложении. В ту же главу среди прочего включены требования к сертификации операций по переупаковке (Статья 41): «Уполномоченное лицо производственной площадки, занимающейся исключительно операциями переупаковки, должно подтвердить сертификатом, что переупаковка была произведена в соответствии с соответствующими требованиями Надлежащей производственной практики».
Приложений — девять:
- Приложение I «СТЕРИЛЬНАЯ ПРОДУКЦИЯ И АСЕПТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО»
- Приложение II «БИОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОДУКЦИЯ»
- Приложение III «СПЕЦИАЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ ДЛЯ ОТДЕЛЬНЫХ ТИПОВ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ» (включает требования к ветеринарным лекарственным растительным препаратам; ветеринарным лекарственным препаратам, предназначенным для включения в лечебные корма; ветеринарным лекарственным препаратам против эктопаразитов; жидкостям, кремам и мазям; лечебным газам; аэрозольным лекарственным препаратам под давлением для ингаляций)
- Приложение IV «КОМПЬЮТЕРИЗИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ»
- Приложение V «КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДАЦИЯ»
- Приложение VI «ШАБЛОН ДЛЯ ДОСЬЕ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПЛОЩАДКИ»
- Приложение VII «ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ В ПРОИЗВОДСТВЕ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ»
- Приложение VIII, представляющее модель для подтверждения частичного производства и модель для сертификата на выпуск серии
- Приложение IX «ТЕСТИРОВАНИЮ ВЫПУСКА В РЕАЛЬНОМ ВРЕМЕНИ И ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ».
Требования к отбору проб исходных и упаковочных материалов, а также к контрольным и архивным образцам приведены не в отдельных приложениях Регламента, а в Статье 34 «Отбор проб» Главы VII о контроле качества. Сюда же переместились требования пунктов 8. и 9. Приложения 4 к Руководству EudraLex — Volume 4 о том, что «в случае презентаций большого объема, когда невозможно сохранить образцы каждой серии в окончательной упаковке, производитель должен обеспечить хранение достаточного количества репрезентативных образцов каждой серии», и что «используемый для хранения контейнер должен быть изготовлен из того же материала, что и первичный контейнер, в котором продукт реализуется на рынке». При этом здесь больше не упоминаются премиксы, а данные положения могут также относиться к биологической и иммунобиологической продукции.
Обзор взаимосвязи между Регламентом (ЕС) 2025/2091 и Руководством EudraLex — Volume 4 представлен в «Таблице соответствия Имплементационного регламента Комиссии (ЕС) 2025/2091, устанавливающего Надлежащую производственную практику для ветеринарных лекарственных препаратов» (ToC for Commission Implementing Regulation (EU) 2025/2091 laying down good manufacturing practice for veterinary medicinal products)[14].
В Регламент (ЕС) 2025/2091 не включены требования к аутогенным вакцинам для ветеринарного применения. В пункте 70 Регламента (ЕС) 2019/6 говорится о том, что хотя инактивированные иммунологические ветеринарные лекарственные препараты должны изготавливаться в соответствии с принципами GMP, для таких продуктов должны быть специально подготовлены подробные руководства по GMP, поскольку процесс их изготовления отличается от продукции, приготовленной промышленным способом. Пока такое «специально подготовленное» руководство было представлено только в Предложении Ассоциации EMAV (the Association of European Manufacturers of Autogenous Vaccines and Sera) «Приложение к EU GMP для аутогенных вакцин» [15]. Авторский перевод этого Предложения можно найти здесь, здесь и здесь.
Содержание регламента
Как отмечает Леонардо Джираудо, эксперт по ветеринарному фармаконадзору и соблюдению нормативных требований компании PQE Group [9], при оценке Регламента (ЕС) 2025/2091 можно легко заметить изменение формулировок, касающихся нормативных обязательств. Регламент (ЕС) 2025/2091, являясь нормативной базой, соответствующей Регламенту (ЕС) 2019/6, заменяет гибкие и интерпретационные формулировки своего предшественника прямыми и ясными словами, такими как must и shall. При переводе на русский здесь также можно почувствовать разницу: предыдущее «следует быть» (should be), выражающее рекомендацию, меняется на «обязан быть» (shall be), выражающее твердое намерение, приказ или строгое обязательство.
Что касается объема глав Регламента (ЕС) 2025/2091, то об этом можно судить, например, по Главе V, посвященной документации. В Регламенте этой теме уделено меньше пяти страниц, в то время как действующая версия Главы 4 «Документация» Руководства EudraLex — Volume 4 представлена на девяти страницах. Текст Главы V Регламента более лаконичный. Например, в разделе «Система документации» к фразе «Содержание документов должно быть однозначным и поддерживаться в актуальном состоянии» (Статья 20) все-таки стоило бы добавить, что для этого необходимо «проводить регулярный обзор документов». В Регламенте не написано, что печатные упаковочные материалы считаются критическими для обеспечения соответствия лекарственного препарата, при этом:
- в требованиях к спецификациям на упаковочные материалы не указано, что они распространяются не только на материалы первичной упаковки, но и на печатные материалы;
- в требованиях к инструкции по упаковке не указано, что они должны включать образец или копию соответствующих печатных упаковочных материалов и образцы, указывающие на место нанесения номера серии и срока годности продукции.
К слову, в 10-страничной Главе 5 «Документация» Австралийского кодекса GMP для ветеринарных химических продуктов нет таких расхождений с текстом Главы 4 Руководства EudraLex — Volume 4.
Раздел «Надлежащая практика ведения документации» в Главе V Регламента отсутствует, но есть новый раздел «Целостность данных» (Статья 25). С одной стороны, это очень хорошо, так как в новом разделе есть требования, касающиеся «резервного копирования и других мер по защите данных от случайной потери или повреждения»; «мер по защите данных от несанкционированного изменения или манипуляций, а также для ограничения доступа в случае компьютеризированных систем»; «мер, обеспечивающих точность, полноту, доступность и разборчивость документов на протяжении всего периода их хранения». С другой стороны, здесь не упоминаются дополнительные атрибуты концепции ALCOA, которые обеспечивают более комплексный контроль за целостностью данных. Как известно, в июле прошлого года была опубликован проект новой версии Главы 4 Руководства EudraLex — Volume 4 [16], подготовленный с учетом изменений в нормативно-правовой и производственной среде. В пересмотренную 17-страничную версию внесены изменения, подчеркивающие важность документации для соблюдения требований GMP и поддерживающие использование новых технологий, гибридных решений и новых услуг в управлении документацией (об этом можно подробнее прочитать здесь). В Главе V Регламента нет упоминания об ALCOA++ и требований к гибридным системам, метаданным, контрольным следам, подлинным копиям и пр.
Другой пример — Глава IX, в которой деятельность по аутсорсингу также представлена достаточно кратко. Здесь нет ключевой фразы из Главы 7 Руководства EudraLex — Volume 4: «Фармацевтическая система качества Заказчика должна включать в себя контроль и обзор любой деятельности, переданной на аутсорсинг». А обязанности Исполнителя в Главе IX Регламента (ЕС) 2025/2091 сведены только к тому, что «Исполнитель должен разрешать проведение аудитов или инспекций Заказчиком и компетентными органами» и что он «не должен передавать третьей стороне работы, порученные ему по контракту, без письменного разрешения со стороны Заказчика» (Статья 43).
Конечно, основные различия между Регламентом (ЕС) 2025/2091 и Руководством EudraLex — Volume 4 можно найти в более объемных приложениях, для тщательного изучения которых требуется достаточно много времени.
В Приложении I «СТЕРИЛЬНАЯ ПРОДУКЦИЯ И АСЕПТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО», как и в применимом в ЕС с августа 2024 года Приложении 1 [17] к Руководству EudraLex — Volume 4, предметно рассмотрены аспекты компоновки, классификации, первичной квалификации чистых помещений и последующей реквалификации, мониторинга. Здесь также сделан акцент на стратегию контроля контаминации, приведены требования к барьерным технологиям, испытанию на определение целостности фильтра после его стерилизации и перед использованием (PUPSIT) и т. д. Таблица 3 «Примеры операций и классы для операций приготовления и обработки продукции, подвергающейся финишной стерилизации» в приложении к Регламенту представлена более полно, чем в Приложении 1 к Руководству EudraLex — Volume 4:
| Класс А | Наполнение продукции при необычном/высоком риске микробиологической контаминации, если только более низкий класс не может быть обоснован в соответствии с пунктом VII.1.3*. |
| Класс С | Приготовление растворов при необычном/высоком риске микробиологической контаминации, если только класс D не может быть обоснован в соответствии со вторым подпунктом пункта VII.1.1**.
Наполнение продукции (за исключением случаев, когда требуется класс А), если только класс D не может быть обоснован в соответствии с пунктом VII.1.3*. |
| Класс D | Приготовление растворов и компонентов для последующего наполнения |
*Наполнение продукции для финишной стерилизации должно осуществляться, по меньшей мере, в среде класса С. Однако если продукт находится под необычным риском контаминации со стороны производственной среды (например, из-за того, что операция наполнения является длительной, контейнеры имеют широкое горло или подвергаются воздействию среды в течение нескольких секунд перед их закрытием), то тогда продукт должен наполняться в зоне класса А с фоновой средой, как минимум, класса С, если только не будут приняты дополнительные меры для обеспечения отсутствия негативного воздействия на качество продукции — в этом случае операция наполнения должна проводиться, как минимум, в среде класса D.
**В качестве отступления от среды класса C, предусмотренной выше, в исключительных случаях, например, когда производственный процесс связан с образованием порошка/пыли, которое невозможно предотвратить приемлемыми способами, подготовка продукции к финишной стерилизации может проводиться в среде класса D. Для использования класса D в таком исключительном случае производитель должен провести оценку рисков и предпринять соответствующие меры для обеспечения отсутствия негативного воздействия на качество продукции. Это должно быть документально оформлено в рамках стратегии контроля контаминации (для сравнения, в пункте 10. Приложения 4 к Руководству EudraLex — Volume 4 написано более лаконично: «В случаях, когда это одобрено компетентными органами, ветеринарные лекарственные препараты, подлежащие финишной стерилизации, могут производиться в чистых зонах более низкого класса, чем это требуется в приложении по стерильной продукции, но, как минимум, в среде класса D»).
Приложение II «БИОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОДУКЦИЯ» представлено в более полном объеме, чем Приложение 5 к Руководству EudraLex — Volume 4. Среди прочего в него входит раздел IX. «СПЕЦИАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ПО ОТДЕЛЬНЫМ ТИПАМ ПРОДУКЦИИ». Интересно, что в пункте VII.24. приложения к Регламенту требование, которое приведено в пункте 64. Приложения 5 к Руководству EudraLex — Volume 4 («В случае использования сверхнизких температур хранения устойчивость этикеток к используемым температурам должна быть подтверждена»), дополнено еще одним положением, относящимся к упаковочным материалам: Необходимо обеспечить соответствие первичных упаковочных материалов характеристикам продукта и условиям хранения (например, продуктам, которые следует хранить при сверхнизких температурах). Под хранением продукции при сверхнизких температурах, в частности, понимается хранение замороженных вакцин для ветеринарного применения в сосудах Дьюара. Об этих специализированных контейнерах с жидким азотом, где вакцины хранятся при температуре -196˚C, можно подробнее прочитать здесь.
Анализ отдельных требований регламента
В период с 2017 по 2025 годы специалисты Органа инспекции Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов» (ФГБУ «ВГНКИ») провели почти 300 инспекций иностранных производителей ветеринарных лекарственных препаратов. «Перечень наиболее часто встречающихся несоответствий при инспектировании» опубликован на сайте ФГБУ «ВГНКИ» [18], он периодически обновляется и озвучивается во время различных мероприятий. Российский ветеринарный фарминспекторат достаточно интенсивно проверят производственные площадки, расположенные в ЕС. В таблице ниже рассмотрены соответствующие разделы Руководства EudraLex — Volume 4 и Регламента (ЕС) 2025/2091, в которых описываются требования, относящиеся к некоторым из тех несоответствий, которые часто встречались во время российских инспекций. Примеры несоответствий приведены в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (GMP EAЭС) [19].
| Руководство
EudraLex — Volume 4 |
Регламент
(ЕС) 2025/2091 |
Примечания |
| Складские зоны | ||
| ПРИМЕР НЕСООТВЕТСТВИЯ: Зоны для хранения забракованных упаковочных материалов и продукции не изолированы от упаковочных материалов и продукции в других статусах («карантин», «разрешено») | ||
| П. 3.23 Главы 3. Для хранения отклоненных, отозванных или возвращенных материалов или продукции следует предусмотреть изолированные зоны. | П. 5. Статьи 15. Для хранения отклоненных, отозванных или возвращенных материалов или продукции должны быть предусмотрены отделенные зоны. | В Регламенте написано про отделенные, а не про изолированные зоны*. Segregated («cегрегированный»/
«изолированный») подразумевает целенаправленное, отделение материалов по определенному признаку, создавая барьер между ними. Separated («отделенный»/ «разделенный») означает простое физическое разъединение материалов. |
| Проведение испытаний | ||
| ПРИМЕР НЕСООТВЕТСТВИЯ: Не верифицируется пригодность методик испытаний | ||
| П. 6.15. Главы 6. Методики испытаний следует валидировать.
Лаборатории, которая использует методику испытаний и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, следует верифицировать пригодность методики испытаний. |
П. 1. Статьи 35. Методики испытаний должны быть валидированными.
П. VII.2. Приложения V. Аналитические процедуры, описанные в Европейской фармакопее, фармакопее государства-члена или связанные с монографией по конкретному продукту и выполняемые в соответствии с монографией, как правило, считаются валидированными. В таких случаях должна быть верифицирована пригодность валидированного испытания для предполагаемой цели. |
В Регламенте требование верифицировать пригодность методики испытаний перефразировано и вынесено в Приложение V. |
| Программа текущего испытания стабильности | ||
| ПРИМЕР НЕСООТВЕТСТВИЯ: Не представлено документально оформленное обоснование отличия в частоте испытаний при текущем испытании стабильности от отчета о первоначальном долгосрочном испытании стабильности | ||
| П. 6.31 Главы 6. Протокол текущего испытания стабильности может иметь отличия от плана первоначального долгосрочного испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документального оформления в протоколе (например, частота испытаний или при обновлении до рекомендаций ICH/VICH). | П. 2. Статьи 36. Методика текущего испытания стабильности может иметь отличия от подхода, использованного для получения данных о стабильности, представленных в заявлении на получение регистрационного удостоверения (например, отличия в частоте испытаний), при условии обоснования. | В Регламенте есть требование документально оформлять отличия в частоте испытаний, но не написано, что это должно быть сделано непосредственно в протоколе текущего испытания стабильности. |
| ПРИМЕР НЕСООТВЕТСТВИЯ: В программу последующего изучения стабильности лекарственных препаратов не включены ежегодно по одной серии произведенных лекарственных препаратов в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки | ||
| П. 6.32 Главы 6. Если не обосновано иное, в программу испытания стабильности ежегодно следует включать, как минимум, одну серию произведенного лекарственного средства в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки (исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии). | П. 4. Статьи 36. В программу испытания стабильности ежегодно должна быть включена, как минимум, одна серия произведенного лекарственного средства в каждой дозировке и в каждом виде упаковки; исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии или не обосновано отличие в периодичности. | В Регламенте не уточнен вид упаковки (в частности, первичная**…), в котором должна быть включена серия произведенного лекарственного средства в программу испытания стабильности. В Регламенте уточнено, что требуется обосновывать именно отличие в периодичности включения серии в программу. |
| Производство стерильных лекарственных препаратов | ||
| ПРИМЕР НЕСООТВЕТСТВИЯ: Не соблюдается периодичность проведения моделирования процесса с использованием питательной среды | ||
| П. 9.38. Приложения 1. Как правило, имитацию асептического процесса (периодическую ревалидацию) следует проводить дважды в год (приблизительно каждые 6 месяцев) для каждого асептического процесса, каждой линии розлива и каждой рабочей смены. | П. VIII.5.7. Приложения I. Более того, имитация асептического процесса (периодическая ревалидация) обычно должна проводиться дважды в год (приблизительно каждые 6 месяцев) для каждого асептического процесса, каждой линии розлива и каждой рабочей смены. | В Регламенте требование перефразировано, но суть его не изменилась. |
| Производство иммунобиологических ветеринарных лекарственных препаратов | ||
| ПРИМЕР НЕСООТВЕТСТВИЯ: Не организован надлежащим образом контроль целостности и герметичности упаковок после их наполнения и укупорки соответствующим способом | ||
| П. 61. Приложения 5. Должна существовать система, обеспечивающая целостность и герметичность упаковок после наполнения. | П. VII.22. Приложения II. Должна быть внедрена система, обеспечивающая целостность и герметичность упаковок после наполнения в случае, если продукт или промежуточный продукт представляют особый риск, и должны быть предусмотрены процедуры на случай любых утечек или просыпаний. | В Регламенте требование приведено более полно (так, как оно представлено в п. 61. Приложения 2 к Руководству EudraLex — Volume 4 [20]). |
| ПРИМЕР НЕСООТВЕТСТВИЯ: Производителем не проводятся: проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии расхождений с допустимыми предельными значениями; расследования существенных отклонений от ожидаемого выхода продукции. | ||
| П. 64. Приложения 5. На каждой стадии производства следует проводить сопоставление фактического и ожидаемого выхода продукции. Все существенные отклонения должны быть расследованы. | П. 5 (с). Статьи 34. Запись по производству серии, которая должна содержать следующую информацию: … выход продукции, полученный на различных стадиях производства. | В Регламенте написано только о том, что в записи по производству серии должна содержаться информация о выходе продукции на различных стадиях. |
| Контрольные и архивные образцы | ||
| ПРИМЕР НЕСООТВЕТСТВИЯ: Не организовано хранение контрольных образцов каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов | ||
| П. 2.2. Приложения 19 [21]. На каждой площадке, осуществляющей упаковку, следует хранить контрольные образцы каждой серии первичных и печатных упаковочных материалов. | П. 1 (b). Статьи 22. Образцы упаковочных материалов должны храниться в течение всего срока годности соответствующего готового продукта. | В Регламенте не уточнен вид образцов упаковочных материалов (в частности, первичных и печатных…), которые следует хранить. Вместе с тем в Регламенте уточнен срок хранения образцов. |
| ПРИМЕР НЕСООТВЕТСТВИЯ: Архивные образцы не представляют собой серию готовых лекарственных препаратов в том виде, в котором они реализуются в Российской Федерации | ||
| П. 8.1. Приложения 19. Архивные образцы должны представлять серию готовых лекарственных препаратов в том виде, в котором она реализуется в ЕЭЗ, и может понадобиться для контроля с целью подтверждения нетехнических характеристик на соответствие регистрационному удостоверению или законодательству ЕС. | — | В Регламенте отсутствует описание того, в каком виде архивные образцы должны представлять собой серию готовых лекарственных препаратов. |
*В Статье 2 именно в определении «изолированной зоны» (segregated area) приведены требования по ограничениям на перемещение персонала.
**В Статье 2 в определении «упаковочного материала» не используются понятия «первичная» (primary) и «вторичная» (secondary) упаковка, вместо этого используется понятия immediate («внутренняя»/«непосредственная») и outer («внешняя»/«наружная») упаковка.
В таблице выделены некоторые моменты, которые могут вызвать вопросы и привести к новой интерпретации требований. При этом в Регламенте (ЕС) 2025/2091 многие положения звучат также, как и в Руководстве EudraLex — Volume 4 и GMP EAЭС, например:
- Количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее чем двукратного полного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями регистрационного досье (п. 6. Главы VII);
- Валидационная документация должна включать записи контроля изменений (если применимо) и отчеты о любых отклонениях, выявленных в ходе процесса валидации (п. III.4. Приложения IV);
- Чтобы доказать, что метод очистки валидирован, процедура очистки должна быть выполнена соответствующее количество раз, определенное на основе оценки рисков, и соответствовать критериям приемлемости (п. VIII.15. Приложения V);
- Для подтверждения удаления любых используемых детергентов также должны быть установлены предельные значения (п. VIII.8. Приложения V) и др.
На сегодняшний день пока трудно оценить, к чему приведет переход европейских производителей ветеринарных препаратов от «единого, надежного и последовательного» Руководства EudraLex — Volume 4 к «более специфическому и менее ограниченному» Регламенту (ЕС) 2025/2091. Хочется верить, что авторам нового Регламента действительно удалось вернуться не столько к «хорошему прошлому», сколько к исправлению ошибок ради лучшего настоящего. Время покажет.
Ссылки:
- EUR-Lex. Implementing regulation — EU — 2025/2091. URL: https://eur-lex.europa.eu/eli/reg_impl/2025/2091/oj/eng
- EUR-Lex. Implementing regulation — EU — 2025/2154. URL: https://eur-lex.europa.eu/eli/reg_impl/2025/2154/oj/eng
- The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4. Annex 4. URL: https://health.ec.europa.eu/document/download/940ed86d-0537-46aa-b43e-1b8f32bc7418_en?filename=anx04en200408_en.pdf
- The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4. Annex 5. URL: https://health.ec.europa.eu/document/download/c14c2480-2473-4866-bf2b-d0b7ac61bc27_en?filename=anx05en200408_en.pdf
- PIC/S / Concept paper on the revision of annex 4 of the guidelines on good manufacturing practice. URL: https://picscheme.org/docview/4498
- PIC/S / Concept paper on the revision of annex 5 of the guidelines on good manufacturing practice. URL: https://picscheme.org/docview/4499
- Россельхознадзор / Регламент (ЕС) 2019/6 Европейского парламента и Совета от 11 декабря 2018 г. URL: https://fsvps.gov.ru/sites/default/files/npa-files/2018/12/11/reglament_es_20196_lek._sredstva.pdf
- NSF / EU GMP for Veterinary API and Products. URL: https://www.nsf.org/ie/en/life-science-regulatory-news/eu-gmp-for-veterinary-api-and-products
- PQE / Are Your Veterinary Pharmaceutical Operations Ready for Commission Implementing Regulation EU 2025/2091 and 2025/2154? URL: https://blog.pqegroup.com/veterinary/are-your-veterinary-pharmaceutical-operations-ready-for-commission-implementing-regulation-eu-2025/2091-and-2025/2154
- Di Renzo Regulatory Affairs / New GMP for veterinary medicinal products. URL: https://en.direnzo.biz/adaptation-of-new-veterinary-gmps/?trk=public_post_embed_feed-article-content
- National Medical Products Administration / Drugs / Good Manufacturing Practice for Drugs (2010 Revision). URL: http://english.nmpa.gov.cn/2019-07/25/c_390613.htm
- FAOLEX Database / China / Livestock / Good Manufacturing Practices for Veterinary Drugs (2020). URL: https://faolex.fao.org/docs/pdf/chnpdf
- APVMA / Australian Code of Good Manufacturing Practice for Veterinary Chemical Products. URL: https://www.apvma.gov.au/sites/default/files/2024-02/Australian%20Code%20of%20Good%20Manufacturing%20Practice%20for%20Veterinary%20Chemical%20Products.pdf
- ToC for Commission Implementing Regulation (EU) 2025/2091 laying down good manufacturing practice for veterinary medicinal products. URL: https://health.ec.europa.eu/document/download/c44db4fb-5706-4807-a038-672bb74f3478_en?filename=mp_gmp_vetmedproducts_correspondence_en.pdf
- EMAV / Position papers / EMAV Proposal: EU-GMP-Annex for Autogenous vaccines. URL: https://www.emav.be/templates/images/documents/85_1_pdf/EMAV-Proposal_EU-GMP-Annex-forAutogenousVaccines-032021.pdf
- EC / Draft guidelines: Revised Chapter 4 — Documentation. URL: https://health.ec.europa.eu/document/download/fa336a6e-753b-46fc-b53b-9178bacd8878_en?filename=mp_vol4_chap4_consultation_guideline_en.pdf
- Annex 1 — Manufacture of Sterile Medicinal Products. URL: https://health.ec.europa.eu/document/download/e05af55b-38e9-42bf-8495-194bbf0b9262_en?filename=20220825_gmp-an1_en_0.pdf
- ФГБУ «ВГНКИ» / Перечень наиболее часто встречающихся несоответствий при инспектировании производителей лекарственных средств. URL: https://vgnki.ru/otdel-inspekcii-proizvodstva-na-sootvetstvie-trebovaniyam-nadlezhashhej-proizvodstvennoj-praktiki.html
- Евразийский экономический союз / Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 г. № 77. URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411921/cncd_21112016_77
- Annex 2 — Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use. URL: https://health.ec.europa.eu/document/download/380fdf24-8a1e-4f65-809b-e08d990d5f9e_en?filename=2018_annex2_en.pdf
- Annex 19 — Reference and Retention Samples. URL: https://health.ec.europa.eu/document/download/b9b0cf46-07a6-4243-b801-446ccfcd2d72_en?filename=2005_12_14_annex19_en.pdf
