Ученые Университета ИТМО изучили молекулярные механизмы действия противоопухолевого препарата иринотекан. Исследователи выявили ранее неизвестную белковую мишень в опухолевых клетках, на которую воздействует данный препарат. Открытие потенциально позволит разработать более эффективные и безопасные схемы лечения онкологических заболеваний (источник).
Механизм действия и роль белка A2B1
Иринотекан представляет собой полусинтетический противоопухолевый препарат, модифицированную версию камптотецина (вещества, выделяемого из коры деревьев рода Camptotheca). Основное действие препарата заключается в ингибировании ферментов-топоизомераз, критически важных для клеточного деления. Блокирование этих ферментов замедляет пролиферацию опухолевых клеток при ряде нозологий, включая колоректальный рак и рак легкого.
Однако клетки многих новообразований также экспрессируют повышенные концентрации белка A2B1, который участвует в процессах транскрипции генов и отвечает за резистентность раковых клеток к проводимой терапии. Учитывая, что исходный камптотецин обладает высокой степенью связывания с белком A1 (близким аналогом A2B1), исследователи сфокусировались на изучении взаимодействия между иринотеканом и целевым белком A2B1.
Компьютерное моделирование и in vitro тесты
Исследование проводилось при поддержке Российского научного фонда (РНФ). На первом этапе применялось компьютерное моделирование молекулярных взаимодействий. Оценка проводилась по двум параметрам:
- Степень аффинности (активности связывания) препарата и белка.
- Стабильность полученных молекулярных комплексов в течение времени.
Результаты виртуальных тестов показали, что иринотекан связывается с белком A2B1 активнее, чем его предшественник камптотецин. Препарат способен действовать в сверхмалых концентрациях, что впоследствии было подтверждено в ходе лабораторных in vitro экспериментов.
Клинические перспективы
Данные экспериментов подтверждают комплексное действие иринотекана: препарат блокирует не только топоизомеразы, но и защитный белок A2B1.
«Мы показали, что у противоракового препарата иринотекан есть дополнительная «мишень» — белок А2В1. Теоретически, дезактивируя этот белок с помощью известного препарата, можно избирательно тормозить прогрессирование различных видов рака и использовать более щадящую терапию для пациента, в том числе с меньшими дозами облучения».
— Ольга Волкова, исследователь Научно-образовательного центра инфохимии ИТМО
Глубокое понимание этого двойного механизма в перспективе позволит повысить общую эффективность иринотекана, снизить его токсичность для пациентов и создать базу для разработки новых таргетных методов лечения онкологических заболеваний.
