Верификация процесса транспортировки лекарственных средств

В соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP), готовая лекарственная продукция, лекарственные препараты для клинических исследований, нерасфасованная продукция и образцы лекарственных препаратов должны транспортироваться от производственных площадок согласно условиям транспортировки, указанным в регистрационном досье лекарственного препарата и спецификации, согласно утвержденной маркировке или иным условиям транспортировки, параметры которых обоснованы производителем. В свою очередь Правила надлежащей дистрибьюторской практики (Good Distribution Practice, GDP) требуют осуществлять транспортировку в условиях, обеспечивающих сохранность и целостность лекарственных средств, защиту от воздействия факторов окружающей среды, соблюдение необходимого температурного режима (условий хранения), а также защиту от фальсификации. Верификация процесса транспортировки играет важную роль, обеспечивая прозрачность, эффективность и безопасность на протяжении всей цепочки поставок. Каждый этап транспортировки, от погрузки до доставки, должен тщательно контролироваться и документироваться. 

Сначала давайте разберем термины «валидация» и «верификация». С термином «валидация» намного проще, так как его определение приведено:

• в Правилах GMP ЕАЭС, утвержденных Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 года №77 [1] — «документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, методика или система будут постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости»;
• в Правилах GDP ЕАЭС, утвержденных Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 года № 80 [2] — «документально оформленные действия, доказывающие, что процедура, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование будет постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости».

Определение термина «верификация» отдельно от термина «валидация» приведено только в стандарте ISO 9000:2015 «Системы менеджмента качества — основные положения и словарь» (Quality management systems — Fundamentals and vocabulary») [3]:

• верификация (verification) — подтверждение, посредством представления объективных свидетельств, того, что установленные требования были выполнены;
• валидация (validation) — подтверждение, посредством представления объективных свидетельств, того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены.

В стандарте ISO 9000:2015 определения двух терминов в значительной степени совпадают, и можно предположить, что валидация — это верификация чего-либо (процедуры, процесса, оборудования, материала, операции, системы) для конкретного использования или применения.

Однако в контексте рассматриваемой темы более важным моментом является то, что валидация применима там, где идет речь о процессах с постоянными условиями. Для процессов с изменчивыми условиями, такими как процесс транспортировки, больше подходит верификация.

Понятие «верификация процесса транспортировки», использующееся в разделе 6. Приложения 15 к Правилам GMP [4, 5], немецкая Экспертная группа 10 «Квалификация/валидация» определила так: верификация транспортировки предназначена для подтверждения соответствия заранее заданным процессам и ограничениям для критически важных для качества параметров транспортировки.

Основная сложность процедуры верификации транспортировки обозначена в п. 6.2. Приложения 15 к Правилам GMP: верификация транспортировки может быть проблематичной из-за большого количества различных факторов.

Аудитор и консультант Аннегрет Блум в статье «Оценка рисков и верификация транспортировки — от теории к практике» (Transport Risk Assessment and Verification — from Theory to Practice) [6] пишет об этой проблеме и пути ее решения: очевидно, что провести валидацию транспортировки для всех маршрутов доставки на основе результатов оценки(ок) рисков будет невозможно, поскольку валидация требует точно воспроизводимых потоков и параметров, а при транспортировке обычно задействовано слишком много переменных. Однако альтернативным подходом является верификация транспортировки, которая может быть проведена структурированным образом. Температура является существенным фактором риска, который может повлиять на качество продукции. Таким образом, с акцентом на температуру, процесс верификации транспортировки должен подтвердить в заранее определенном сценарии, основанном на результатах оценки рисков, что во время транспортировки продукция остается в заданном температурном диапазоне. Это можно сделать путем оценки температурных записей с сопутствующих регистраторов данных, температурных индикаторов или аналогичных устройств с использованием квалифицированных транспортных средств, транспортного оборудования и калиброванных систем измерения температуры. Дополнительный контроль других соответствующих факторов может осуществляться аналогично, в зависимости от характеристик и требований продукта.

Что касается верификации транспортировки с акцентом на температуру, то в том же п. 6.2. Приложения 15 к Правилам GMP говорится о том, что сезонные изменения должны быть также рассмотрены в ходе верификации транспортировки. В связи с этим следует оценить заранее определенный зимний и летний сценарии.

В Дополнении 14 к Приложению 9 из серии технических докладов ВОЗ №961 «Квалификация профиля маршрута перевозки» (Technical supplement 14 to WHO Technical Report Series, No. 961 Transport route profiling qualification) [7] написано, что исследование должно охватывать зиму, лето и другие периоды сезонных колебаний. Это необходимо для сбора данных, отражающих экстремальные температурные условия (холод или жара).

ВОЗ «Руководство по международной упаковке и доставке вакцин» (Guidelines for the international packaging and shipping of vaccines) [8] предписывает при транспортировке вакцин для каждого маршрута создать один летний и один зимний профиль испытаний. Каждый профиль испытаний следует скорректировать на наихудший градус-час среди исследуемых рейсов. Решение по упаковке следует протестировать с этими профилями испытаний для OQ. Для верхнего температурного порога следует использовать скорректированный наихудший летний профиль испытаний, а для нижнего температурного порога продукта — скорректированный наихудший зимний профиль испытаний.

В п. 6.3. Приложения 15 к Правилам GMP идет ссылка на проведение оценки рисков при верификации транспортировки: для рассмотрения влияния на процесс транспортировки изменяющихся факторов, отличных от тех, которые контролируются или подвергаются мониторингу, необходимо проводить оценку рисков для качества.

В 2023 году ZLG опубликовал aide-mémoire (памятную записку) AiM 07123201 под названием «Проверка пригодности процессов транспортировки» (Inspektion der Eignung von Transportprozessen) [9]. Данный документ применим к областям GMP и GDP и охватывает транспортировку лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных препаратов (нерасфасованной продукции, готовой лекарственной продукции, лекарственных препаратов для клинических исследований), а также АФИ фармацевтическими предприятиями и оптовиками. Согласно п. 3.2.1. этого документа, целью оценки рисков является определение возможности долгосрочной транспортировки с соблюдением требований GMP/GDP и сохранением качества, а также определение мер, необходимых для достижения этой цели. В документе приведены потенциальные риски, которые могут повлиять на качество перевозимой продукции.

Для подготовки оценки риска собирается известная информация. После этого выявляются потенциальные отклонения в процессе и связанные с этим риски. Примеры таких сценариев:

• Неправильное расположение датчиков температуры или регистраторов данных;
• Отказ системы активного охлаждения;
• Неправильное расположение хладоэлементов;
• Промежуточное хранение в транспортных узлах;
• Отсутствие мер противодействия температуре окружающей среды, выходящей за пределы указанной температуры транспортировки;
• Превышение указанной максимальной продолжительности транспортировки.

Для описанных сценариев потенциальные риски оцениваются и анализируются, чтобы выяснить, можно ли их избежать. При этом также анализируется способность внедренных средств контроля выявлять эти риски. Помимо оценки потенциальных рисков, важна возможность обнаружения возникшей ошибки/риска. Далее, на основании полученных данных определяются необходимые меры, например уточнение описания процесса в документах управления качеством, оптимизация процесса или внедрение дополнительных средств контроля.

Таким образом, в ходе оценки рисков рассматриваются детали и другие соответствующие аспекты транспортировки, чтобы на основе полученных результатов можно было принять решение о необходимости и требуемом объеме верификации транспортировки.

Пример необычного потенциального риска, который может повлиять на качество продукции, связан с транспортировкой замороженных вакцин для ветеринарного применения в сосудах Дьюара. Об этих специализированных контейнерах с жидким азотом (LN2), где вакцины хранятся при температуре -196˚C, можно подробнее прочитать в статье «Все, что вы всегда хотели знать об упаковке, но боялись спросить — часть 3. Упаковка ветеринарных препаратов». Несмотря на множество вариантов транспортировки, например, морские и наземные перевозки, авиаперевозки в настоящее время остаются наиболее распространенным видом транспорта для вакцин. При для вакцин в сосудах Дьюара авиаперевозка является «наихудшим случаем» по сравнению с перевозкой автомобильным транспортом. Хранение вакцин в парах жидкого азота не допускается. Во время авиаперевозки закрепленный на паллете груз может наклониться до 15 градусов во время взлета до достижения самолетом крейсерской высоты, что обычно занимает 5-10 минут. Наклон груза также происходит во время разворотов самолета, время взлета и маневров изменения направления движения составляет до 15 минут. Поэтому для авиаперевозки вакцин в сосудах Дьюара следует также проводить моделирование при угле наклона закрепленного груза не менее 15 градусов. Целью IQ является проверка конструкции, документации и функций сосудов Дьюара. Частью квалификации является проверка поддержания уровня жидкого азота в сосудах Дьюара (тест на целостность).

Так что же включает в себя верификация транспортировки? В п. 4 документа AiM 07123201 говорится о том, что в рамках верификации транспортировки вся документация служит подтверждением того, что транспортировка осуществлялась в соответствии с предварительно установленными условиями и что условия транспортировки обеспечивали качество лекарственных препаратов/АФИ (например, соблюдение заданной температуры). Это включает в себя оценку и анализ процесса транспортировки с использованием документации, основанной на определенном процессе транспортировки в заранее определенные интервалы. Соответственно, необходимо подтвердить, например, следующие пункты:

• Выполнение одобренным экспедитором;
• Выполнение обученным персоналом (перевозчиком и т. д.);
• Выполнение определенными транспортными средствами;
• Выполнение соответствующих проверок;
• Оценка рисков;
• Валидация подпроцессов, если применимо;
• Оценка отклонений от указанного процесса.

Транспортная документация в рамках верификации транспортировки должна включать, помимо прочего:

• Копии грузовых документов, включая регистрационный номер транспортного средства и имя водителя;
• Документацию о кратком обучении водителей, если применимо;
• Контрольный список с информацией о предыдущем использовании транспортного средства, его чистоте (сертификат очистки, если применимо), оборудовании (крепление груза, контроль температуры и т. д.) (при необходимости);
• Регистрация температуры в транспортном средстве и используемых регистраторов данных (включая статус калибровки);
• Документирование перерывов в транспортировке, отклонений и т. д.

Пример процедуры верификации транспортировки приведен в документе в виде блок-схемы.

Менеджер проектов по соблюдению требований GMP компании Gempex Тим Ольрих комментирует положения документа AiM 07123201 в статье «Верификация транспортировки vs валидация транспортировки» (Transportvalidierung versus Transportverifizierung) [10]. По его мнению, представленный в п. 4 документа перечень отдельных аспектов перевозки, которые потенциально могут быть рассмотрены в рамках верификации, действительно приносит значительную практическую пользу. Помимо «контрольного списка» ожидаемых доказательств, список ожидаемой транспортной документации предоставляет ценную информацию об необходимом уровне внедрения. Например, ссылка на «документацию о кратком обучении водителей» ясно показывает, что от водителей не требуется обширной базовой подготовки по GDP. Тим Ольрих считает, что документ ZLG предоставляет пользователю достаточную степень свободы при разработке документации по верификации.

Один из разделов документа AiM 07123201 посвящен сравнению понятий «верификация транспортировки» и «валидация транспортировки». Производственные процессы и аналитические методики могут быть валидированы, поскольку они осуществляются на одинаковых, квалифицированных объектах и с использованием одного и того же квалифицированного производственного оборудования или одних и тех же аналитических приборов. В противоположность этому, постоянные условия часто не применяются к транспортным средствам в транспортной цепочке. Тим Ольрих в своей статье приводит такой пример изменчивости процессов транспортировки, когда в случае глобальных перевозок изменение расписания авиарейсов может, в худшем случае, привести к своего рода марафону по ре-валидации.

Таким образом валидация транспортировки часто возможна только для отдельных подпроцессов. В документе приведены конкретные примеры таких подпроцессов транспортировки (включая определенные транспортные системы, материалы и т. д.), где ожидается высокая воспроизводимость или где незначительные отклонения от стандартного процесса не могут повлиять на параметры качества — транспортировка грузовиками с кондиционерами, оснащенными системами мониторинга температуры и, если применимо, влажности.

Как указано в п. 6.4. Приложения 15 к Правилам GMP, поскольку в ходе транспортировки возможны изменения условий внешней среды, необходимо осуществлять непрерывный мониторинг и регистрацию любых критических условий внешней среды, воздействию которых может подвергаться продукция, если только производителем не обоснован отказ от такого мониторинга.

В последнем разделе документа AiM 07123201 делается акцент на том, что все компании, участвующие в цепочке поставок, должны обеспечивать качество фармацевтической продукции на протяжении всего ее жизненного цикла. Это требует регулярного анализа транспортных процессов для обеспечения их соответствия спецификациям. Поэтому непрерывному мониторингу должны подвергаться не только критические условия внешней среды, но и вся транспортная цепочка.

---

Диалог с экспертом

Анна Филиппова, директор по развитию фармацевтического сектора компании WELLGO ответила на несколько вопросов, касающихся транспортировки лекарственных средств.

Качество лекарственных препаратов для человека и животных, АФИ может быть поставлено под угрозу из-за ненадлежащего осуществления транспортировки. Анна, Ваша компания специализируется на разработке комплексных логистических решений для фармацевтической отрасли. Как Вы реализуете риск-ориентированный подход при работе с фармацевтическими грузами?

Константин, имея многолетний опыт работы с грузами фармацевтического сектора, мы сделали вывод, для гарантии соблюдения стандартов качества при транспортировке необходимо обеспечить единство двух факторов: риск-ориентированного подхода при построении процессов и планировании операций и активное управление рисками на всех этапах цепи поставок непосредственно при перевозке.

В основе риск-ориентированного подхода лежит обеспечение качества, которое включает наличие зрелой системы менеджмента качества, валидация и скоринг поставщиков, управление отклонениями и несоответствиями, разработка и внедрение CAPA-планов, регулярное проведение самоинспекций.

Контроль организации перевозки включает в себя: квалификацию профиля маршрута, квалификацию оборудования, непрерывный мониторинг температуры, контроль рисков на всем пути следования в контрольных точках или онлайн, документирование и обеспечение прослеживаемости всех этапов. Именно такой комплексный подход помогает нам разрабатывать, валидировать и реализовывать логистические решения для фармацевтических грузов.

Очевидным фактором риска, который может повлиять на качество лекарственных средств при их транспортировке, является температура. Какие риски могут быть идентифицированы при авиаперевозке?

Когда мы говорим об авиаперевозке, мы представляем себе, что груз передается на борт авиакомпании, где находится в определенной температурной среде.

Может показаться, что авиаперевозка достаточно однородный простой процесс. Однако если вдаваться в детали, то становится очевидным, что при организации авиаперевозки задействовано много участников процесса, привлечение которых происходит без участия логистического оператора и влечет за собой скрытые и неочевидные риски. В нашей компании мы разработали чек-лист для организации международной авиаперевозки температурных грузов, он включает в себя 118 пунктов — тех красных линий, на которые стоит обращать особое внимание.
Одним из главных рисков является период нахождения груза не в воздухе, а на земле при подготовке к полету. В большинстве аэропортов инфраструктура не способна поддерживать температуру в момент комплектации груза и доставки ее под борт самолета, его обработке на перроне. Так, температура на взлетном поле может достигать +70⁰С, а процесс загрузки на борт воздушного судна может занимать до 4 часов. Поэтому, если не использовать специализированную упаковку, способную выдержать такие пиковые нагрузки, риск нарушения температурного режима очень высок.

Безусловно, когда мы перевозим груз авиатранспортом, важна скорость, но всегда есть риски отмены или переноса рейса. Здесь важно учитывать, в каких условиях груз будет храниться в аэропорту, прорабатывать возможность замены упаковки в случае длительного хранения.

Кроме того, авиаперевозки часто предполагают доставку между континентами и разными климатическими зонами. В нашей практике есть проекты, где внешняя температура в стране отправления 20⁰С, а в стране назначения +40⁰С. Это огромная нагрузка на упаковку и важно рассчитать ее ресурс до начала транспортировки.

Немаловажным является квалификация авиаперевозчика. Мы проводим анализ действующих процессов перевозчика и терминалов аэропортов, чтобы убедиться, что температурное обеспечение и контроль фармацевтических грузов будет производиться по специализированным технологиям. Простое заявление температурного режим в авианакладной часто является недостаточным, скорее это обеспечит безопасную перевозку продуктов питания, в то время как требования к перевозке лекарственных средств имеют существенные отличия.

Как Вы осуществляете контроль за соблюдением и мониторингом температуры в процессе транспортировки?

Важнейшим этапом любой перевозки является разработка решения. На этом этапе мы оцениваем маршрут, его длительность, климатические особенности, риски переноса рейсов, составляем детальную карту операций, подбираем подходящее оборудование: термобоксы и датчики регистрации температуры.

Для каждого маршрута и сезона важно составить стандартную операционную процедуру (СОП), в которой должны быть отражены все этапы транспортировки, действия, их временные рамки, ответственные. Именно эта СОП будет основой для наших операторов при контроле за условиями транспортировки. Важно иметь четкое понимание, что, кто и когда должен сделать с грузом и оперативно реагировать, если что-то идет не по плану. Например, для прямых коротких маршрутов можно использовать термобоксы с водными хладоэлементами, для более сложных маршрутов мы используем оборудование с PCM (phase change material) хладоэлементами.

Завершающим этапом транспортировки является анализ данных и постконтроль. Мы внимательно изучаем температурные данные уже осуществленной перевозки и вносим коррективы в процесс, если видим дополнительные риски маршрута.

Большинство фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ для производства отечественных препаратов производятся вне Российской Федерации, преимущественно в Китае, Индии и Европе. Есть ли какие-то особенности, связанные с транспортировкой такой продукции и лекарственных препаратов, например, из Китая? 

Китай — активно развивающееся торговое направление для России. Сейчас на рынке есть много транспортных решений с использованием всех видов транспорта, но не всегда они соответствуют принципам и практике GDP. Надо также понимать, что для фармацевтики Китай — страна импорта, а не экспорта.

На данный момент при доставке температурных фармацевтических грузов из Китая я могу выделить такие риски:

• • различные практики применения требований GDP (к примеру, мониторинг и документирование температуры от двери до двери в процессе автоперевозки не является «золотым стандартом» в Китае);
  • часто перевозки являются мультимодальными — это значит, что в процессе задействованы несколько перевозчиков, логистических провайдеров, что приводит к размытию ответственности и непрозрачности процессов;
  • в целом, рынок логистики из Китая на фоне его динамичного развития еще не успел наработать стабильных решений, а игрокам часто не хватает опыта и квалификации.

В октябре Вы планируете выступить на очередной конференции «Логистика лекарственных средств» [11]. Как вы считаете, насколько полезны такие мероприятия для компаний, работающих в сфере фармацевтики и здравоохранения?

Мы уже более 3 лет поддерживаем это мероприятие, поскольку считаем, что оно является важной платформой для повышения знаний и профессиональных навыков всех участников фармрынка и логистики.

На своих семинарах мы всегда стараемся затронуть наиболее актуальные темы, с которыми сталкивается рынок логистики, а также собрать среди спикеров представителей разных компаний: от грузовладельцев, представителей фармацевтических компаний, до владельцев инфраструктуры. Такие мероприятия позволяют обменяться опытом, обсудить наиболее острые вопросы в экспертном сообществе, наметить области, в которых необходима совместная работа.

Надеюсь, что конференция этого года станет полезной для всех участников индустрии!

Представленный материал подготовлен с использованием данных, актуальных на 01.09.2025 г. В случае получения новых или дополнительных данных статья может быть обновлена.

 

Центральный орган федеральных земель по охране здоровья в отношении лекарственных средств и медицинских изделий (Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten, ZLG) — совместный орган 16 федеральных земель Германии, действующий в области лекарственных средств для людей и животных

Экспертная группа 10 (die Expertenfachgruppe 10, EFG 10) — одна из групп, учрежденных ZLG, которая занимается вопросами квалификации и валидации в областях, связанных с GMP, а также процедурами и методами, используемыми в них

Ссылки:

1. Евразийский экономический союз / Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза». URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411921/cncd_21112016_77 (дата обращения 01.09.2025)
2. Евразийский экономический союз / Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 80 «Об утверждении Правил надлежащей дистрибьюторской практики Евразийского экономического союза». URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411930/cncd_21112016_80 (дата обращения 01.09.2025)
3. ISO / ISO 9000:2015 Quality management systems — Fundamentals and vocabulary. URL: https://www.iso.org/standard/45481.html (дата обращения 01.09.2025)
4. КонсультантПлюс / Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 04.07.2023 N 76 «О внесении изменений в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза». URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_454311/ (дата обращения 01.09.2025)
5. The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4 — EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use / Annex 15: Qualification and validation. URL: https://health.ec.europa.eu/document/download/7c6c5b3c-4902-46ea-b7ab-7608682fb68d_en?filename=2015-10_annex15.pdf (дата обращения 01.09.2025)
6. International Pharmaceutical Industry / Transport Risk Assessment and Verification — from Theory to Practice. URL: https://international-pharma.com/wp-content/uploads/2022/03/Transport-Risk-Assessment-and-Verification-%E2%80%93-from-Theory-to-Practice.pdf (дата обращения 01.09.2025)
7. WHO / Technical supplement 14 to WHO Technical Report Series, No. 961 Transport route profiling qualification. URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/distribution/trs961-annex9-supp14.pdf?sfvrsn=3ec45974_2 (дата обращения 01.09.2025)
8. WHO / Guidelines for the international packaging and shipping of vaccines. URL: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/381981/9789240109544-eng.pdf (дата обращения 01.09.2025)
9. ZLG / Inspektion der Eignung von Transportprozessen. URL: https://www.zlg.de/index.php?eID=dumpFile&t=f&f=8719&token=247e660bec064575a48745d4dcbf452e1f3bbff3 (дата обращения 01.09.2025)
10. Gempex / Transportvalidierung versus Transportverifizierung. URL: https://www.gempex.com/fileadmin/downloads/gmp-wissen/240531_pharmind_Transportverifizierung_vs_Transportvalidierung.pdf (дата обращения 01.09.2025)
11. SCM Pharm / VII Международная конференция Логистика лекарственных средств. URL: https://scmpharm.ru/events/7-offline-conf/ (дата обращения 01.09.2025)