Мы продолжаем разбирать темы, связанные с упаковкой фармацевтической продукции в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP). За последнее время в чатах, посвященных GMP, производству и качеству лекарственных средств, появились новые вопросы. На некоторые из вопросов я постараюсь дать ответы в этой части статьи.
ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА
Должен ли производитель первичного упаковочного материала для нестерильных лекарственных препаратов иметь чистые помещения?
Еще в первой части статьи говорилось о том, что чистоту материалов первичной упаковки, используемых в фармацевтической промышленности, должны в первую очередь обеспечивать организации-изготовители этих материалов.
В Правилах GMP [1] написано, что материалы первичной упаковки должны быть чистыми до начала операции наполнения, а обращению с ними следует уделять такое же внимание, как и исходным материалам. В тексте ОФС.1.1.0035 «Упаковка лекарственных средств» [2] отсутствуют требования по обязательному наличию чистых помещений при производстве материалов первичной упаковки, но в стандарте ISO 15378:2017 «Первичные упаковочные материалы для лекарственных средств. Особые требования по применению ИСО 9001:2015 с учетом надлежащей производственной практики (GMP)» (Primary packaging materials for medicinal products — Particular requirements for the application of ISO 9001:2015, with reference to good Good Manufacturing Practice (GMP)) [3] говорится о том, что технологические процессы в контролируемых рабочих условиях должны быть согласованы между потребителем и организацией, изготавливающей первичные упаковочные материалы.
В таблице ниже, которую приводил Марсель Говерде, Ассоциированный партнер компании Concept Heidelberg на GMP-вебинаре «Микробиологический контроль первичного упаковочного материала» (Microbiological Control of Primary Packaging Material) [4], были представлены интересные данные о микрофлоре в различных типах контейнеров.
| Тип контейнера | Кол-во прове- ренных | Кол-во контамини- рованных | Количество контейнеров, контаминированных | ||||
| Бациллы | Плесень | E. coli | P. aeruginosa | S. aureus | |||
| Стеклянные флаконы | 1000 | 546 | 308 | 103 | 6 | 4 | 25 |
| Пластиковые флаконы | 1000 | 948 | 466 | 686 | 19 | 0 | 40 |
| Металлические тубы | 1000 | 897 | 521 | 248 | 11 | 0 | 64 |
| Капельницы | 500 | 468 | 187 | 189 | 10 | 0 | 44 |
| Вкладыши для крышек | 500 | 482 | 257 | 151 | 8 | 0 | 14 |
| Блистеры | 200 | 67 | 42 | 9 | 0 | 0 | 4 |
Автор вебинара также привел следующее утверждение, с которым трудно не согласится: можно ожидать очень низкого количества микроорганизмов, если производство упаковочного материала происходит в контролируемых условиях
Рассмотрим пример с фармацевтической алюминиевой фольгой для производства блистерной упаковки. Обычно такая фольга используется при первичной упаковке твердых лекарственных форм в помещениях класса D и должна проходить микробиологические испытания, чтобы гарантировать отсутствие в ней определенных микроорганизмов. Сама по себе эта фольга должна иметь очень высокий уровень чистоты (обычно содержание алюминия 99,5% или выше), чтобы свести к минимуму риск попадания металла в лекарственный препарат. Прямых требований, чтобы фармацевтическая алюминиевая фольга производилась в помещениях класса D в европейских или американских руководствах я не видел. В китайском «Руководстве по надлежащей производственной практике для упаковочных материалов для лекарственных средств» (Guidance of Good Manufacturing Practice for packaging materials for medicinal products) [5] приведены примеры классов чистоты, в которых могут выполняться некоторые операции, в том числе при производстве фармацевтической алюминиевой фольги.
| Класс чистоты | Примеры операций |
| Класс А с окружающей средой B | Выдувное формование, формование и герметизация пластиковых контейнеров для асептических глазных капель. |
| Класс А с окружающей средой С | Зона выгрузки первичных упаковок (резиновые пробки). |
| Класс В | Первичная упаковка и воздушный шлюз для пластиковых контейнеров для асептических глазных капель. |
| Класс С | Не зона выгрузки первичных упаковок (резиновые пробки), процесс изготовления изделий, подвергаемых финишной стерилизации, таких как мембраны для пакетов для переливания крови, пластиковые инфузионные флаконы, комбинированные колпачки из алюминия и пластика, аэрозольные клапаны и т. д. |
| Класс D | Процесс производства фармацевтических упаковочных материалов, не относящихся к категории повышенного риска — например, мойка (резиновые пробки), печать (фармацевтическая алюминиевая фольга), нанесение покрытия (фармацевтическая алюминиевая фольга), резка (фармацевтическая алюминиевая фольга), компоновка (фармацевтическая композитная пленка), отверждение (фармацевтическая композитная пленка), изготовление пакетов (медицинские композитные пакеты). |
| CNC (контролируемый-неклассифицированный) | Взвешивание ингредиентов (резиновые пробки), преформование (резиновые пробки), вулканизация (резиновые пробки), обрезка (резиновые пробки), вторичная упаковка готовой продукции (алюминиевая фольга). |
В этом руководстве Китайской национальной ассоциации фармацевтической упаковки написано, что уровень чистоты помещений и оборудования должен определяться в соответствии с областью применения и характеристиками материалов для упаковки фармацевтической продукции. Производственная зона материалов для упаковки фармацевтической продукции может быть разделена на контролируемую, но не классифицированную (CNC) зону и чистую зону. При проектировании класса чистоты чистой зоны следует руководствоваться принципом соответствия класса чистоты в той чистой зоне, где лекарственное средство упаковывается в данный материал. При наличии нескольких процессов в чистой зоне следует применять различные классы чистоты в соответствии с различными требованиями к этим процессам. На разных предприятиях существуют разные ситуации, и подходы к их решению могут различаться.
Например, компания MM Packaging описывает производство своей фармацевтической алюминиевой фольги так [6]: «Осознавая важность соблюдения высочайших стандартов гигиены и качества, наша печатная фольга производится в контролируемой среде в соответствии со стандартами чистых помещений ISO 8. Эта аккредитация гарантирует, что наша продукция подходит для первичной упаковки, обеспечивая безопасность и надежность вашей фармацевтической продукции». В четвертой части статьи я также приводил пример производства фармацевтической фольги в чистых помещениях класса D на заводе компании ML GROUP в Тульской области [7].
Какие есть методы тестирования образцов блистеров, полученных при квалификации блистерной машины, кроме контроля герметичности блистерной упаковки?
Ключевым преимуществом блистерной упаковки перед другими контейнерами для лекарственных средств является гигиеничное хранение пероральных лекарственных средств. Блистерная упаковка облегчает пользователю контроль оставшегося количества препарата, предотвращается потерю качества из-за возможного попадания влаги, лекарственная форма защищена от загрязнения, повышается безопасность препарата. Посмотрим, какие требования к блистерной упаковке приводят Михаэль Рит и Норберт Кремер в своей книге «Гигиена в фармацевтическом производстве: стерильные и нестерильные лекарственные формы» (Hygiene in der Arzneimittelproduktion: Sterile und nicht‐sterile Arzneiformen) [8]:
- отсутствие взаимодействия между материалом блистера и находящимся в нем лекарственным средством;
- стабильная паро- и газонепроницаемость материала блистера;
- достаточная эластичность, прочность на сжатие или сопротивление разрыву материала в зависимости от предполагаемого использования;
- хорошая герметичность в процессе упаковки;
- предотвращение миграции микроорганизмов любого вида;
- устойчивость к активным ингредиентам, вспомогательным веществам и растворителям.
Примеры некоторых показателей, которым должны соответствовать блистеры, полученные при квалификации блистерной машины, а также методы тестирования приведены ниже.
| Показатель (критичность) | Метод | Критерии приемлемости |
| Заполнение блистера (критический) | Визуальный | Все ячейки должны содержать неповрежденный или частично неповрежденный продукт в пределах, контролируемых устройством контроля наличия продукта в блистере (камерой). Продукт не должен иметь следов или пятен, вызванных контактом с компонентами узла подачи продукта (щетками, каналами и пр.). |
| Высота ячейки (важный) | Инструментальный (штангенциркуль) | Допустимое отклонение по сравнению с размерами, указанными на соответствующем чертеже, составляет ±0,25 мм. |
| Однородность покрывающего полотна (важный) | Визуальный (увеличительное стекло) | Блистер не должен иметь зон, в которых рифление не видно. Рифление не должно заходить на зону ячеек. Кроме того, на материале покрытия (алюминиевая фольга и пр.) не должно быть перфораций или разрывов. |
| Полная и разборчивая печатная кодировка
(критический) |
Визуальный | Нанесенные данные о серии должны быть полными, хорошо читаемыми и однозначно воспринимаемыми; кодировка (например, тиснением) не должна повреждать или удалять материал блистера; кодировка должна наноситься в пределах отведенной для нее зоны на блистере. |
| Изгиб блистера (второстепенный) | Инструментальный (рейсмус) | Если такое требование указано на чертеже, максимальная высота, достигаемая блистером, уложенным на опорную поверхность ячейками вниз, не должна превышать указанную в пределе допуска на чертеже. |
| Наличие заусенцев (второстепенный) | Визуальный (увеличительное стекло и вручную) | Отсутствие заусенцев по краям блистера. |
| Размер блистера (второстепенный) | Инструментальный (штангенциркуль) | Допустимое отклонение по сравнению с размерами, указанными на соответствующем чертеже, составляет ±0,5 мм. |
| Наличие перфорации (важный) | Инструментальный (штангенциркуль) | Допустимое отклонение по сравнению с размерами, указанными на соответствующем чертеже, составляет ±0,5 мм. |
| Правильность перфорации (критический) | Вручную | После сгибания блистера по линии перфорации на 90° вперед и назад один раз он должен разорваться в месте перфорации, не повреждая материал покрытой ячейки. |
| Герметичность блистера (критический) | См. примеры в первой части статьи https://pharmprom.ru/vse-chto-vy-vsegda-xoteli-znat-ob-upakovke-no-boyalis-sprosit-qa/ | |
| Толщина стенки ячейки | Инструментальный (толщиномер) | Если такое требование указано на чертеже, толщина не должна быть меньше значения, указанного в каждой точке ячейки. |
По какой методике проводится контроль герметичности флаконов с таблетками после завальцовки?
Насколько я понимаю, этот вопрос касается стеклянных флаконов с алюминиевыми винтовыми крышками типа ROPP (Roll-On Pilfer-Proof) — когда используются крышки с предохранительным кольцом, которое можно затянуть на горлышке флакона с помощью обжимки. То есть речь здесь идет не об испытании целостности укупорки контейнера (Container Closure Integrity Testing, CCIT) -тесте, который необходим для парентеральных препаратов, когда качество укупорки критически важно для сохранения стерильности и качества лекарственного препарата на протяжении всего срока годности.
Для стеклянных флаконов с навинченными алюминиевыми крышками можно проводить испытание по методике определения крутящего момента. Крутящий момент (момента силы, torque) — это направленность сил на осуществление поворота объекта вокруг оси или точки опоры. Необходимость приложения чрезмерных усилий для открытия крышки флакона может вызывать у потребителя недовольство и раздражение, тогда как недостаточно затянутая крышка может привести к нарушению герметичности контейнера, что также недопустимо. Крутящий момент измеряют при помощи торсиометров или торк-тестеров. Методику можно найти, например, в ГОСТ 32625-2014 «Колпачки металлические. Общие технические условия» [9]. Тестируемые образцы флаконов с навинченными крышками устанавливают вертикально на тарелке прибора и закрепляют с помощью фиксатора. Затем открывают каждый флакон против часовой стрелки постепенным наращиванием усилия на крышку. Значение показателя крутящего момента в ньютонах на метр (Н·м), округленное до десятых долей, считывают со шкалы прибора.
ВТОРИЧНАЯ УПАКОВКА
Должен ли различаться фармакод, нанесенный на пачку/инструкцию лекарственного препарата одного наименования и одной дозировки лекарственного препарата, но разных фасовок?
Основная функция фармакода — предотвращение перепутывания компонентов упаковки, была упомянута в первой части статьи. Нанесение этого кода на все компоненты упаковки лекарственных средств -это эффективный способ гарантировать, что вместе с лекарственным средством «упакованы» только правильные данные [10]. В мануале компании Laetus «Pharmacode Guide» приведена процедура распределения фармакодов, где одним из важных этапов является определение того, как много различных упаковочных материалов существует или потребуется в будущем. Поэтому если различные фасовки препарата подразумевают различные упаковочные материалы, то на них следует наносить различающиеся коды и фармакоды.
В качестве примера можно рассмотреть вариант упаковки препарата одного и того же наименования и одной дозировки: с одним блистером внутри или с двумя блистерами внутри, когда картонные пачки имеют одинаковый размер и дизайн на пачке не отличается (разница лишь в указании количества таблеток в упаковке, например 10 таблеток и 20 таблеток). В процессе упаковки продукции на высокоскоростной линии такие пачки можно перепутать, и предотвратить перепутывание различных компонентов могут датчики считывания фармакода, установленные на картонажной машине. В моей практике был такой случай, когда избежать ошибки при упаковке помогли различающиеся фармакоды на картонных пачках для разных фасовок препарата. При проведении расследования отклонения выяснилось, что перепутывание компонентов произошло в полиграфической компании (когда картонные пачки упаковок для 10 и 20 таблеток, отобранные в одно и то же время для проведения внутрипроизводственного контроля, вернули обратно в транспортные короба с пачками).
Есть ли риски в том, когда производитель картонных пачек прокладывает ряды уложенных в транспортный короб пачек листами картона с нанесенной на них печатью (например, для пищевых продуктов)?
На мой взгляд, в такой ситуации может быть некоторый риск, если сторона прокладки, на которую нанесена печать, соприкасается с картонными пачками в коробе. В этом случае во время транспортирования (перемещение от полиграфической компании к фармпроизводителю и со склада на участок упаковки у фармпроизводителя) возможно загрязнение пачек.
Например, у АО «ПРОМИС» в стандарте спецификации на пачку из картона для упаковывания лекарственных препаратов [11] написано, что ряды пачек должны быть проложенными прокладками из чистого незапечатанного картона.
За комментариями к этому вопросу я также обратился к эксперту — исполнительному директору АО «ПРОМИС» Валентине Слепневой:
— Действительно, у ряда полиграфических компаний есть практика использовать прокладки из запечатанного картона (приладочные листы с печати) между слоями/рядами продукции в гофрокоробах. Ухудшить соответствие картонных пачек это не может, поскольку прокладок в этом случае в каждом ряду должно выступать две: сложенные печатью друг к другу. То есть с продукцией будет соприкасаться только читая сторона картона, оборотная. Сторона с печатью не будет соприкасаться с продукцией и не сможет повредить/загрязнить картонные пачки в процессе транспортировки.
У нас в ТУ действительно предусмотрено применение прокладок в коробах из чистого не запечатанного картона. Мы анализировали возможность использования прокладок из запечатанного картона, но многие из наших Заказчиков высказались однозначно негативно по этому вопросу. И риск при этом они видели совершенно другой: ни перепутывание, ни загрязнение, а то, что на прокладках с печатью нанесены их реквизиты/логотипы, и они не хотят, чтобы эта информацию попала бы к другому производителю.
ТРЕТИЧНАЯ УПАКОВКА
Требуется ли входной контроль с оформлением аналитического листа и паспорта на гофрокороба для упаковки лекарственных препаратов?
В соответствии с определением в Правилах GMP [1], гофрокороба для упаковки лекарственных препаратов, являются транспортной тарой для транспортирования и не относятся к упаковочным материалам. Тем не менее одно из основных требований GMP заключается в том, что при оптовой реализации продукции необходимо свести к минимуму риски для ее качества и учитывать правила надлежащей дистрибьюторской практики (Правила GDP) [12]. В свою очередь в одном из требований GDP говорится о том, что лекарственные средства должны транспортироваться в транспортной таре, которая не оказывает негативного влияния на их качество и обеспечивает надежную защиту от внешнего воздействия, в том числе предотвращает возможность контаминации.
Гофрокороба являются примером третичной упаковки. Насколько этот вид упаковки важен для обеспечения качества фармацевтической продукции? Несмотря на то, что третичная упаковка не взаимодействует напрямую с лекарственными препаратами, ее значение для сохранения общей целостности этой продукции достаточно большое. Фармацевтическая продукция в первичной и вторичной упаковке может быть достаточно хрупкой и требует надлежащей защиты при хранении и транспортировании. Поэтому третичная упаковка должна быть достаточно прочной, чтобы выдерживать воздействие окружающей среды, такое как колебания температуры, влажность и физические воздействия при погрузке, складировании и перемещении.
Обеспечение качества третичной упаковки включает в себя серию испытаний, направленных на прочность, стабильность и устойчивость к внешним воздействиям. В статье «Полное руководство по третичной упаковке в фармацевтической промышленности: обеспечение качества при обращении и транспортировке оптовой продукции» (Ultimate Guide to Tertiary Packaging in Pharmaceuticals: Ensuring Quality in Bulk Handling and Transport) [13] Яшашвини Редди приводит описание основных испытаний контроля качества при разработке и производстве третичной упаковки.
| Испытание | Цель | Метод |
| Испытание на сжатие | Оценка способности упаковки выдерживать давление при штабелировании, гарантируя ее сохранность при штабелировании на складах или во время транспортировки | Испытательная машина на сжатие прикладывает давление к упакованному товару, имитируя вес при штабелировании. Максимальная нагрузка, которую может выдержать упаковка, указывает на ее надежность при хранении и транспортировке. |
| Испытание на виброустойчивость | Имитация движения и вибрации, возникающих при автомобильной или железнодорожной перевозке, для подтверждения способности упаковки выдерживать длительные перемещения | Упаковка помещается на вибрационную платформу, подвергаясь воздействию условий, имитирующих условия перевозки. После испытания проводится проверка на износ или ослабление для обеспечения сохранности содержимого во время транспортировки. |
| Испытание на падение | Оценка того, насколько хорошо упаковка поглощает удары, предотвращая повреждения от случайных падений или неосторожного обращения | Упакованные товары падают с разной высоты на края, углы и плоские поверхности. Испытание гарантирует, что упаковка и ее содержимое сохранят целостность при этих нагрузках. |
| Испытания на устойчивость к внешним воздействиям | Исследование реакции упаковочных материалов на изменения окружающей среды, такие как высокая влажность, колебания температуры и воздействие ультрафиолетового излучения | Упаковки помещаются в контролируемые камеры с различными условиями для оценки устойчивости. Это гарантирует, что материалы не разрушатся в сложных условиях транспортировки. |
| Испытание устойчивости и нагрузки на поддонах | Подтверждение того, что товары на поддонах сохраняют устойчивость при штабелировании, предотвращая опрокидывание или смещение | При испытании проверяют, сохраняет ли третичная упаковка структурную целостность и равновесие, особенно при транспортировке или хранении. |
| Показатель | Метод | Критерии приемлемости |
| Внешний вид | Визуальный | Не должно быть значительных загрязнений. Допускаются небольшие вмятины, образующиеся от транспортных ремней, не влияющие на формирование короба; допускаются незначительные дефекты, не влияющие на прочность и сохранность продукции. Облой не допускается и т. д. |
| Качество склейки | Визуальный | Не должно быть капель клея внутри или снаружи короба, приводящих к склеиванию; не должно быть кривой склейки. При разрыве коробов по месту склейки больше половины поверхности картона должно разрушиться. |
| Направление гофры (флютинга) | Визуальный | Вертикально (параллельно высоте короба). |
| Качество линий биговки | Визуальный | Линии биговки должны быть равномерными и четкими по всей длине, перпендикулярными друг другу. |
| Размеры короба | Инструментальный | В соответствии с размерами, указанными на чертеже. Для сложенного короба допустимое отклонение для внутренних размеров ±З мм, для внешних размеров ±5 мм. |
| Толщина гофрокартона | Инструментальный | В соответствии со значением, указанным на чертеже. |
| Грамматура | Инструментальный | В соответствии со значением, указанным на чертеже. |
| Упаковка | Визуальный | Стопки, скрепленные транспортными ремнями.
Прокладки сверху, снизу и между слоями кип из коробов. Вся упаковка должна быть чистой, без следов повреждений. |
| Маркировка | Визуальный | Этикетка поставщика на транспортной паллете с информацией. |
| Я всегда поражался тому, насколько мудра природа: когда за окном все еще лето, а мой полосатый друг уже начинает готовиться к зимней спячке, уделяя особое внимание всем видам упаковки своих запасов — первичной (салфетки), вторичной (мои ботинки) и третичной (обувная коробка).😊
Большое спасибо всем тем, кто продолжает задавать интересные вопросы, касающиеся упаковки: Денис Бурин, Ирина, Tamara, Ольга Белоглазова, Irina, Мария Мария и др. Представленный материал подготовлен с использованием данных, актуальных на 04.08.2025. В случае получения новых или дополнительных данных статья может быть обновлена. |
ССЫЛКИ:
- Евразийский экономический союз / Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза». URL: https://docs.eaeunion.org/upload/iblock/bd9/ga9qmu732f3sef7duto3zomhjfpxr0w1/cncd_21112016_77_doc.pdf (дата обращения 04.08.2025)
- Институт фармакопеи и стандартизации в сфере обращения лекарственных средств / Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания / ОФС.1.1.0035 «Упаковка лекарственных средств». URL: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-1/upakovka-lekarstvennykh-sredstv/ (дата обращения 04.08.2025)
- ISO / ISO 15378:2017 Primary packaging materials for medicinal products — Particular requirements for the application of ISO 9001:2015, with reference to good manufacturing practice (GMP). URL: https://www.iso.org/standard/70729.html (дата обращения 04.08.2025)
- ResearchGate / Microbial Requirements and Testing of Primary Packaging. URL: https://www.researchgate.net/publication/337641894_Microbial_Requirements_and_Testing_of_Primary_Packaging#:~:text=Abstract,the%20presence%20of%20the%20product (дата обращения 04.08.2025)
- CNPPA / Guidance of Good Manufacturing Practice for Packaging Materials for Medicinal Products. URL: https://cnppa.org/Public/editor/attached/file/20200426/20200426131838_43156.pdf (дата обращения 04.08.2025)
- MM Group / Packaging / Products / Printed Aluminium Foil. URL: https://mm.group/packaging/products/printed-aluminium-foil/ (дата обращения 04.08.2025)
- ФармПром.РФ / Материалы партнеров / Эффективность и безопасность: стандарты качества в производстве блистерной фольги для фармацевтики. URL: https://pharmprom.ru/effektivnost-i-bezopasnost-standarty-kachestva-v-proizvodstve-blisternoj-folgi-dlya-farmacevtiki/ (дата обращения 04.08.2025)
- WILEY‐VCH / Hygiene in der Arzneimittelproduktion: Sterile und nicht‐sterile Arzneiformen. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/book/10.1002/9783527684755 (дата обращения 04.08.2025)
- Электронный фонд правовых и нормативно-технических документов / ГОСТ 32625-2014 «Колпачки металлические. Общие технические условия». URL: https://docs.cntd.ru/document/1200112647 (дата обращения 04.08.2025)
- Laetus / PHARMA-CODE Series: #1 Intro to Laetus PHARMA-CODE. URL: https://www.laetus.com/en/knowledge-base/blog/pharma-code-series-1-introduction-to-laetus-pharma-code/#:~:text=Packaging%20of%20drugs%20often%20contains,used%20them%20for%20many%20years (дата обращения 04.08.2025)
- Промис / Качество / Нормативные требования к фармупаковке / Стандарт спецификации на пачку из картона 2024 ПРОМИС. URL: https://promis.ru/wp-content/uploads/2025/06/34.pdf (дата обращения 04.08.2025)
- Евразийский экономический союз / Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 80 «Об утверждении Правил надлежащей дистрибьюторской практики Евразийского экономического союза». URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411930/cncd_21112016_80 (дата обращения 04.08.2025)
- Pharma Times / Ultimate Guide to Tertiary Packaging in Pharmaceuticals: Ensuring Quality in Bulk Handling and Transport. URL: https://pharmatimesofficial.com/project/ultimate-guide-to-tertiary-packaging-in-pharmaceuticals-ensuring-quality-in-bulk-handling-and-transport/ (дата обращения 04.08.2025)
