Исследователи из Школы биологических и поведенческих наук Лондонского университета королевы Марии, используя в качестве модели простые дрожжи-шизосахаромицеты (fission yeast), показали, что новый ингибитор TOR (мишени рапамицина) Rapalink-1 продлевает хронологическую продолжительность жизни.
Новое исследование, опубликованное Джухи Кумар, Кристал Нг и Хараламбосом Раллисом в журнале Communications Biology, раскрывает, как как лекарства и природные метаболиты могут влиять на продолжительность жизни через сигнальный путь TOR.
Новый ингибитор TORC1
Путь TOR является консервативным сигнальным путем, активным как у людей, так и у дрожжей. Он служит центральным регулятором роста и старения и играет фундаментальную роль в таких возрастных заболеваниях, как рак и нейродегенерация. Этот путь уже является основным направлением антивозрастных и противораковых исследований, при этом такие препараты, как рапамицин, уже показали перспективы в продлении здоровой продолжительности жизни у животных.
Изученный командой препарат, Rapalink-1, является би-стерическим ингибитором TOR третьего поколения и в настоящее время исследуется для терапии рака. Исследователи обнаружили, что Rapalink-1 не только замедлял некоторые аспекты роста дрожжевых клеток, но и значительно продлевал продолжительность жизни. Препарат действует через TORC1 — компонент пути TOR, стимулирующий рост.
Ключевая роль агматиназ
Исследование выявило ключевую роль набора ферментов, называемых агматиназами. Эти ферменты расщепляют метаболит агматин на полиамины, включая путресцин и мочевину. Агматиназы действуют как часть ранее неизвестной «метаболической обратной связи», которая сдерживает активность TOR.
Ученые обнаружили, что когда функция агматиназы была утрачена (agm1Δ, agm2Δ, agm3Δ мутанты), клетки росли быстрее, но преждевременно старели (их хронологическая продолжительность жизни была короче по сравнению с диким типом). Этот результат подчеркивает компромисс между краткосрочным ростом и долгосрочным выживанием.
Более того, добавление дрожжам агматина или путресцина, соединений, связанных с этим путем, также способствовало долголетию и приносило пользу клеткам в определенных условиях.
Последствия для старения и питания
Доктор Раллис заявил, что, показав, что агматиназы необходимы для здорового старения, команда обнаружила новый уровень метаболического контроля над TOR, который «может быть консервативен у людей». Поскольку агматин вырабатывается с пищей и кишечными микробами, эта работа может помочь объяснить, как питание и микробиом влияют на старение.
Результаты исследования указывают на то, что агматиназы имеют жизненно важное значение для выживания в неделящихся состояниях и в условиях CLS, формируя регуляторный контур, необходимый для поддержания низкого уровня активности TORC1, согласно сигналам окружающей среды.
Доктор Раллис признает, что добавки с агматином доступны на рынке, но предостерегает: «Мы должны быть осторожны с потреблением агматина для целей роста или долголетия». Данные показывают, что добавка агматина может быть полезна для роста только в том случае, если определенные метаболические пути, связанные с распадом аргинина, остаются интактными. Кроме того, агматин не всегда способствует благотворным эффектам, поскольку может способствовать развитию определенных патологий.
Полученные результаты имеют широкие последствия для исследований здорового старения, биологии рака и метаболических заболеваний, указывая на новые стратегии, которые сочетают препараты, нацеленные на TOR, с диетическими или микробными вмешательствами.
